[發明專利]一種愈創木酚磺酸鉀的制備方法

有效

• 申請號: 201410531751.6
• 申請日: 2014-10-11
• 公開（公告）號: CN104311456A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 陳昌略;王必偉;徐大國;裴文
• 申請（專利權）人: 浙江海洲制藥有限公司
• 主分類號: C07C309/42
• 分類號: C07C309/42;C07C303/32;C07C303/22
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 楊嘉芳;徐關壽

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技術領域

本發明涉及一種愈創木酚磺酸鉀的合成新方法，特別是高純度的對位愈創木酚磺酸鉀的合成方法，屬于醫藥化工技術領域。

背景技術

愈創木酚磺酸鉀是強力祛痰劑，使呼吸道腺體分泌增加，痰液被稀釋，易于咳出；可增強抗膽堿藥如阿托品的作用；與鎮靜、催眠藥、抗過敏藥并用可增加本品對中樞的抑制作用。目前市面上銷售的愈創木酚磺酸鉀成品常常是4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀和3-羥基-4-甲氧基苯磺酸鉀（英文名稱為potassium?4-hydroxy-3-methoxybenzene-?sulphonate/potassium?3-hydroxy-4-methoxybenzenesulphonate）的混合物。2014年，中國愈創木酚磺酸鉀復方藥品銷量達到5MG，較2013年增長25%。在過去五年（2009-2014年）年均增長30%。市場需求潛力很大。

目前合成愈創木酚磺酸鉀的方法主要是由愈創木酚（鄰甲氧基苯酚）及其衍生物進行磺化制得。所得產物主要是4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀和3-羥基-4-甲氧基苯磺酸鉀的混合物，大致4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀和3-羥基-4-甲氧基苯磺酸鉀的比例為70%?：30%。只有日本生產的產品可以達到4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀98%以上。由于愈創木酚磺酸鉀的兩種異構體的混合物的藥效相對較差，因此，開發研究高純度的4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀產品有著廣闊的市場前景。

磺化反應是傳統的常規有機化學反應，是磺化劑直接以磺酸基取代氫原子所進行的反應。常用的磺化劑有濃硫酸、溶于氯代烴、液體二氧化硫、二氧六環和吡啶等不同溶劑中的三氧化硫、氯磺酸、二氧化硫和氯氣的混合物以及硫酰氯等。硫酸是一種較溫和的磺化劑，用于大多數芳香族化合物的磺化；三氧化硫是較激烈的磺化劑，由于會產生副產物，一般是溶于溶劑中使用。另外，控制磺化反應的溫度非常重要，溫度低時，磺酸基易進入取代基的鄰位，溫度高時，磺酸基易進入取代基的對位。當在磺化反應中使用催化劑時，易改變磺化反應的方向，這也是磺化反應的一個特點。磺化反應的催化劑常常是金屬鈉、汞、鎘、鋁、鉛、砷、鉍和鐵的硫酸鹽和五氧化二釩的混合物；氧化硅和骨炭也是一種較好的磺化催化劑。但是利用愈創木酚的磺化反應制備高純度的愈創木酚磺酸鉀，即單一結構的4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀有較大的難度，有必要研究開發一條新的合成路線。并且，制備單一結構的4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀目標產物的發明專利技術尚未見報道。

發明內容????????????????????????????

本發明所要解決的技術問題是，提供一種廉價易得的新反應原料，在反應條件溫和、后處理簡單和適宜于規模化生產的高純度愈創木酚磺酸鉀的合成方法。

為解決以上技術問題，本發明所述的愈創木酚磺酸鉀的制備方法，依次包括如下步驟：

A、以結構如式(I)所示的2-羥基乙酰苯胺為原料，與溶于有機溶劑中的三氧化硫進行磺化反應制得2-羥基-5-磺酸基乙酰苯胺，并濃縮；

B、在酸性條件下進行乙酰氨基水解和重氮化反應，具體通過在反應物中加入稀鹽酸以及緩慢滴加亞硝酸鈉溶液，實現2-羥基-5-磺酸基乙酰苯胺在酸性條件下發生乙酰氨基水解，同時水解產物與溶液中生成的亞硝酸發生重氮化反應；

C、所得重氮鹽與含有氫氧化鉀的甲醇溶液進行甲氧基化反應得到結構如式(II)所示的3-甲氧基-4-羥基苯磺酸；

D、然后在氯化鉀溶液中分離純化，制得純度達到99%以上的結構如式(III)所示的4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀目標產物，氯化鉀溶液使3-甲氧基-4-羥基苯磺酸轉化為4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀的同時，使該目標產物易于沉淀分離：

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進一步地，磺化反應時所用有機溶劑可選自下列之一或一種以上溶劑的組合：二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷，二氧六環、吡啶。

進一步地，所述有機溶劑優選為四氯乙烷、二氧六環中的一種或其混合物。

進一步地，所述有機溶劑最優選為四氯乙烷和二氧六環的混合物，其體積比為1?：1～10。

進一步地，所述有機溶劑的體積用量以2-羥基乙酰苯胺的質量計為5～10?mL/g。

進一步地，所述的2-羥基乙酰苯胺與三氧化硫的投料摩爾比為1?:?1～3。

進一步地，所述的2-羥基乙酰苯胺與三氧化硫的投料摩爾比為1?:?1～1.5。

進一步地，重氮化反應中亞硝酸的摩爾數為2-羥基乙酰苯胺的?3～5倍。