[發明專利]含四氮唑乙酸類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410526363.9
• 申請日: 2014-10-07
• 公開（公告）號: CN104292178A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 張遠強
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61P19/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及治療高尿酸血癥和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對高尿酸血癥和痛風有治療作用的一類含四氮唑乙酸結構的尿酸轉運體1(urate?transporter?1,URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫藥上的用途。

背景技術

痛風是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關節等部位而引起的痛疼為主要特征，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙。據估計，目前全球痛風患者有2000多萬。目前用于治療痛風的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物(如秋水仙堿等)、抑制尿酸生成藥物(以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑)、粗尿酸排泄藥物(以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物)和尿酸酶(以pegloticase為代表)。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆發性肝炎的危險，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態反應等不良反應，等等。

Lesinurad(RDEA?594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉運體(urate?transporter?1,URAT1)而通過尿液的途徑來排出血液中尿酸的口服藥物，目前處于III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發的抗病毒藥物RDEA806發展而來?，F在Lesinurad的所有權目前由于Ardea公司被收購而屬于Astra?Zeneca。

本發明公開了一類含四氮唑乙酸結構的URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備治療高尿酸血癥和痛風的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好活性，具有通式I的一類化合物。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療痛風方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式(I)的化合物具有下述結構式：

其中，R¹選自H，C₁-C₅的烷基，C₃-C₆的環烷基。

優選，R¹選自H，C₁-C₃的烷基、C₃-C₄環烷基。

進一步，優選以下通式(I)化合物，

本發明所述通式(I)化合物通過以下路線合成：

化合物II用與4-鹵代丁腈III在堿存在下反應，得到化合物IV；化合物IV在堿存在下與R²X(V)反應得到化合物VI；化合物VI與NaN₃在NH₄Cl存在下反應，得到產物VII；VII與化合物2-鹵代乙酸VIII在堿存在下反應得到產物I。X選自Cl、Br和I，所述堿選自各種有機堿、無機堿等。所述R¹定義如前所述。

本發明所述通式I化合物具有URAT1的抑制作用，可作為有效成分用于制備高尿酸血癥和痛風的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1化合物I-1的合成

A.化合物IV-1的合成