[發(fā)明專利]丹酚酸A在制備抗血管內(nèi)膜增厚、抗血管成形術(shù)后和/或支架內(nèi)再狹窄藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410520658.5
• 申請(qǐng)日: 2014-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN105434417A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜冠華;孫嵐;趙睿;張莉;何國(guó)榮;宋俊科;秦至臻;楊勝乾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K31/216
• 分類號(hào): A61K31/216;A61P9/10
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 滕一斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丹參中提取的化學(xué)成分丹酚酸A在藥物制備中的新應(yīng)用，主要涉及丹酚酸A在制備抗血管內(nèi)膜增厚和/或抗血管成形術(shù)后再狹窄和/或支架內(nèi)再狹窄藥物中的應(yīng)用，特別涉及丹酚酸A在制備抗經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄和支架內(nèi)再狹窄藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

血管壁由血管內(nèi)膜、中膜和外膜層組成，是組織和器官的代謝、養(yǎng)分供應(yīng)、血壓調(diào)節(jié)等重要功能維持的生理性結(jié)構(gòu)。血管內(nèi)膜(tunicaintima)是管壁的最內(nèi)層，由內(nèi)皮和內(nèi)皮下層組成，是三層中最薄的一層；中膜(tunicamedia)位于內(nèi)膜和外膜之間，主要由平滑肌細(xì)胞組成。一般說來，血管壁受損，通過細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可引起許多原瘤基因的表達(dá)和細(xì)胞因子生成，從而使血管平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的平衡被打破，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移、并異常增殖，最終引起血管內(nèi)膜增厚。

血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致器官血流灌注不足，是引起高血壓血管病變、終末期腎病、糖尿病血管病變、缺血性卒中、肺動(dòng)脈高壓和冠心病等心腦血管疾病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)。因此，通過尋找抗平滑肌細(xì)胞遷移和增殖達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增厚的效果，是緩解高血壓血管病變，延緩終末期腎病，改善糖尿病血管病變，預(yù)防缺血性卒中和冠心病，治療肺動(dòng)脈高壓的重要手段，和藥物開發(fā)方向。

另一方面，對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生狹窄或閉塞的血管(如頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等血管)，一般采用經(jīng)皮血管腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneoustransluminalangioplasty,PTA)再通血管，提高器官血流灌注。

PTA已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，成為診斷、治療冠心病及其他動(dòng)靜脈狹窄的有效手段，并獲得較好的療效，但是擴(kuò)張后再狹窄的發(fā)生率較高。再狹窄多發(fā)生在PTA后數(shù)月至1年之內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，PTA術(shù)后，血管內(nèi)膜受損，局部血栓形成，中膜層血管平滑肌細(xì)胞向血管內(nèi)膜下遷移、增殖，細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致血管發(fā)生病理性重塑，最終使血管內(nèi)膜增厚，血管管腔明顯縮小，甚至完全閉塞。雖然聯(lián)用冠脈內(nèi)或其他血管內(nèi)支架植入術(shù)可以有效抑制PTA術(shù)后血管彈性回縮和負(fù)性重塑，但由于增殖的血管平滑肌和蛋白糖類基質(zhì)構(gòu)成的新生內(nèi)膜形成仍然是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的主要原因。

目前，抗血管內(nèi)膜增厚及PTA術(shù)后血管內(nèi)膜增厚和再狹窄的防治主要采用口服藥物和藥物涂層支架治療，但效果均不理想。抗增生和免疫抑制劑如雷帕霉素和紫杉醇等的涂層支架抑制再狹窄效果明確，初步的臨床實(shí)驗(yàn)表明能明顯降低再狹窄率，但涂層支架價(jià)格昂貴，且抑制血管再內(nèi)皮化，仍然有再發(fā)再狹窄的可能。用于防止再狹窄的藥物主要有抗血小板藥物、抗凝藥物、抗炎藥物、抗細(xì)胞增生藥物、抗氧化劑和HMG-CoA還原酶抑制劑等；但效果均不理想。

丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)為唇形科鼠尾草屬植物的干燥根。具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。丹參是一重要的傳統(tǒng)中藥，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為丹參有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功效。近來對(duì)丹參的作用研究主要集中在改善心、肝、肺、腦等臟器的缺血再灌注損傷；對(duì)肝細(xì)胞的損傷；肝纖維化、肝硬變、肝癌的作用；調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答；抗感染和抗腫瘤等方面，而對(duì)丹參及其成分在抗血管內(nèi)膜增厚及血管成形術(shù)或支架內(nèi)血管管腔再狹窄方面尚未見諸報(bào)道。丹參作為臨床上常用的一種傳統(tǒng)藥物，其活性成分越來越引起醫(yī)學(xué)研究者的重視，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所首先從丹參中發(fā)現(xiàn)了多種丹酚酸，其中丹酚酸A是重要的一種水溶性成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹參中丹酚酸類成分的抗心肌缺血缺氧的活性比丹參素和原兒茶醛更強(qiáng)，其中丹酚酸A是目前已知的最強(qiáng)的抗氧化化合物之一，至今未見丹酚酸A在制備抗血管內(nèi)膜增厚及血管成形術(shù)后或支架內(nèi)再狹窄藥物中的應(yīng)用報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供丹酚酸A在制備抗血管內(nèi)膜增厚和血管成形術(shù)后再狹窄和/或支架內(nèi)再狹窄藥物，特別是用于制備抗經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后和支架內(nèi)再狹窄的藥物或進(jìn)一步制備藥物涂層支架中的應(yīng)用，從而為血管內(nèi)膜增厚及血管成形術(shù)后再狹窄和支架內(nèi)再狹窄的預(yù)防和治療提供一種高效、安全、經(jīng)濟(jì)的解決辦法。

為此，本發(fā)明提供了丹酚酸A在制備抗血管內(nèi)膜增厚和/或血管成形術(shù)后再狹窄和/或支架內(nèi)再狹窄藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明一方面提供了丹酚酸A在制備抗血管內(nèi)膜增厚藥物中的應(yīng)用，其中血管內(nèi)膜增厚是因血管平滑肌細(xì)胞增殖和/或遷移引起的血管內(nèi)膜增厚，是引起腎臟、肺、腦、心臟器官血供不足的病理因素。