[發明專利]一種SGLT-2抑制劑化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201410479069.7
• 申請日: 2014-09-19
• 公開（公告）號: CN105481915A
• 公開（公告）日: 2016-04-13
• 發明（設計）人: 林國良;李曉朋;劉志東;王占偉;李泳;裴瑩子
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;C07D309/10;C07D409/10;C07D407/10
• 代理公司: 暫無信息
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1.一種SGLT-2抑制劑化合物中間體Ⅰ的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

（1）化合物A與羥基保護劑在縛酸劑作用下，生成化合物B；

（2）化合物B與化合物C偶聯，脫保護，縮酮，得到中間體Ⅰ；

其中：

X選自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基；

Z選自溴或碘；

R1選自甲基、氯、氟；

R2選自

；

R3選自氫、氟、羥基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基；

R4選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、丁基。

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述X選自三甲基硅烷基。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述羥基保護劑選自三甲基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、異丙基二甲基氯硅烷。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述縛酸劑選自N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶或嗎啉。

5.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟（1）中羥基保護劑與化合物A的混合過程的溫度保持0℃以下。

6.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟（1）中化合物A與羥基保護劑用量摩爾比為1:4-8。

7.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟（2）的具體步驟為：

a.在惰性氣體保護下，將化合物C與烷基鋰化合物反應，將產物加入到化合物B中，加入過程保持體系溫度在-65℃以下；

b.向步驟a中加入酸的醇溶液，得中間體Ⅰ；

其中，X選自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基。

8.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟（2）的具體步驟為：

a.在惰性氣體保護下，將化合物C與烷基鋰化合物反應，將產物加入到化合物B中，加入過程保持體系溫度在-65℃以下；

c.向步驟a中加入氟化物以及酸的醇溶液，得中間體Ⅰ；

其中，X選自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基。

9.根據權利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步驟a的烷基鋰化合物選自正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。

10.根據權利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步驟b或c中酸選自鹽酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸。

11.根據權利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步驟b或c中醇選自甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇或異丙醇。

12.根據權利要求8所述方法，其特征在于，所述步驟c中氟化物選自四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丁基氟化銨、氟化氫、氟化鈉或氟化鉀。

13.一種利用中間體Ⅰ化合物制備SGLT-2抑制劑化合物的方法，其特征在于，所述方法包括中間體Ⅰ在催化劑條件下與還原劑反應的步驟

。

14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于，所述還原劑為硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅烷。

15.根據權利要求13所述的方法，其特征在于，所述催化劑為BF₃·Et₂O、BF₃·2CH₃COOH、BBr₃·Et₂O、BCl₃·2CH₃COOH。

16.根據權利要求13所述方法，其特征在于，所述反應溫度在（-5）℃-0℃。

17.根據權利要求13所述方法，其特征在于，所述SGLT-2抑制劑化合物為達格列凈、卡格列凈、艾帕列凈、依格列凈。