[發(fā)明專利]一種抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410475269.5
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104188991A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣冠
• 申請（專利權(quán)）人: 蔣冠
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P35/00;A61K31/203
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11470
• 代理人: 強(qiáng)紅剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物，尤其涉及一種抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

黑色素瘤(Malignant?melanoma)，是一種惡性程度較高的黑色素細(xì)胞腫瘤，多發(fā)生于皮膚，也見于接近皮膚的黏膜(如結(jié)膜、口腔、鼻腔、肛管、直腸、子宮頸、陰道、陰莖、龜頭等)等。歐洲“2012年更新的黑色素瘤診斷和治療指引”(Update?of?the?Guideline?on?the?Diagnosis?and?Treatment?of?Melanoma)指出，黑色素瘤的發(fā)病率正在增加，在歐洲的發(fā)病率是10-20/105，在美國為20-30/105，在澳大利亞發(fā)病率達(dá)到了50-60/105。黃皮膚的中國人黑色素瘤發(fā)病率<1/105。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，每年死于皮膚癌的患者大約有66000人，其中80％死于黑色素瘤。晚期黑色素瘤患者的中位生存期為7-9個月，一年內(nèi)生存率僅為25％。

雖然手術(shù)切除腫瘤是治療絕大多數(shù)黑色素瘤患者的首選方法，但是在某些患者，如外科高風(fēng)險患者、老幼患者和自身虛弱的病人，手術(shù)治療會給他們帶來巨大的副作用，術(shù)后也會容易遺漏微小病灶或轉(zhuǎn)移病灶(殘余腫瘤細(xì)胞)，因此，藥物治療或局部藥物治療可能為部分黑色素瘤患者提供一種更好的預(yù)防和治療選擇。或者，術(shù)后結(jié)合藥物治療或局部藥物治療等輔助療法，則能夠有效防止術(shù)后患者病情的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，減少患者體內(nèi)癌細(xì)胞的數(shù)量，達(dá)到延長生存期、提高生活質(zhì)量的治療目的。因此，尋找高效低毒的抑制黑色素瘤的候選藥物在目前來說仍顯得尤為重要。

全反式維甲酸(all-trans-retinoic?acid，ATRA)為一長鏈帶有六元脂肪環(huán)的不飽和酸，能夠維持正常上皮細(xì)胞的分化，重建表皮形態(tài)，誘導(dǎo)表皮增生并糾正有害因素對真皮結(jié)締組織生化成分及形態(tài)結(jié)構(gòu)引起的異常，抑制炎癥反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)皮膚黑色素生成、減輕皮膚色素沉著。此外，ATRA還能明顯逆轉(zhuǎn)表皮和皮下組織萎縮，使纖連蛋白和膠原迅速恢復(fù)。外用ATRA可以預(yù)防皮質(zhì)類固醇所致的皮膚萎縮而不削弱其抗炎作用。然而，ATRA的不良反應(yīng)較多，主要表現(xiàn)為口唇、皮膚干燥伴脫屑、消化道反應(yīng)、頭痛、頭暈、關(guān)節(jié)酸痛。酸模屬為蓼科一個大屬，我國該屬植物資源極為豐富，羊蹄Rumex?japonicus?Houtt.、皺葉酸模Rumexcrispus?L.、巴天酸模Rumex?patientia?L.、尼泊爾酸模或牛耳大黃Rumex?nepalensis?Spreng均稱為土大黃，它們含有共性的化學(xué)成分如蒽醌、二苯乙烯和萘類等。酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷(Nepodin-8-O-β-D-glucopyranoside)便是其中的一種單體化合物。CN102038697A公開了一種含有酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷及其衍生物及可藥用載體或賦形劑的藥物，并披露該藥物可用于抗焦慮。

目前，尚沒有酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷抗黑色素瘤的文獻(xiàn)報道，更沒有將其與其他抗癌藥聯(lián)用后抗黑色素瘤的文獻(xiàn)報道。

發(fā)明內(nèi)容

為了發(fā)揮全反式維甲酸的抗腫瘤功效，同時降低其毒副作用，本發(fā)明人通過降低全反式維甲酸的用量，并將其與酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷聯(lián)合應(yīng)用，意外發(fā)現(xiàn)二者用藥后不僅具有協(xié)同增效的抗腫瘤效果，而且酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷可減輕全反式維甲酸所致的不良反應(yīng)。

基于此研究，本發(fā)明的目的在于提供一種抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖的藥物組合物。

本發(fā)明人通過體內(nèi)外試驗研究了酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷，以及將其聯(lián)用全反式維甲酸對小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16增殖的抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷能夠在一定程度上抑制B16黑色素瘤細(xì)胞的增殖。因此，本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖的藥物組合物，該藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可用的輔料，其中的活性成分包括酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷。

雖然酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷能夠在一定程度上抑制B16黑色素瘤細(xì)胞的增殖，但是對誘導(dǎo)B16細(xì)胞凋亡的作用并不明顯。因此，本發(fā)明人創(chuàng)造性地將酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷與全反式維甲酸聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用后可以明顯增加全反式維甲酸對B16黑色素瘤細(xì)胞增殖的抑制活性，同時酸模素-8-O-β-D-葡萄吡喃糖苷能夠明顯增強(qiáng)全反式維甲酸誘導(dǎo)B16黑色素瘤細(xì)胞的凋亡作用，這為黑色素瘤得到更有效的治療提供了一種新的解決方案。