[發(fā)明專利]一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410474974.3
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104230754B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張治國;肖楊柏;程紅偉;李清龍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江科技學(xué)院;江蘇宇翔化工有限公司
• 主分類號: C07C255/37
• 分類號: C07C255/37;C07C253/30
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司33212
• 代理人: 唐銀益

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)制備方法，具體地說，是一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制備新工藝。?

背景技術(shù)

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，CAS號為[138113-08-3]，分子式如下所示。?

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體。阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是一種褪黑激素激動劑，兼有拮抗5HT_2C，它是第一個褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。?

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法一般分為以下幾類：?

Synthetic?Communications(31(4),621-629；2001)報道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先在丁基鋰作用下與乙腈發(fā)生取代發(fā)生，進一步通過2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(DDQ)脫氫反應(yīng)以及酸催化下脫水反應(yīng)制備得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)總收率為76％。但所用反應(yīng)原料如丁基鋰較為危險，不利于工業(yè)化。?

Archiv?der?Pharmazie(Weinheim,Germany)(326(2),119-20；1993)報道了以7-甲氧基萘-1-乙酸為原料，經(jīng)過酰氯化、氨化、脫水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。總收率為79％。但本路線中原料較難獲得。?

EP0447285報道了將7-甲氧基四氫萘-1-酮與溴乙酸乙酯發(fā)生Reformatsky反應(yīng)，進而通過硫脫氫芳構(gòu)化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酰氯化、氨化、脫水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)路線長達6步，總收率較低，只有30％。?

WO2009053545報道了以7-甲氧基萘-1-甲酸為原料，首先經(jīng)BH3還原成7-甲氧基萘-1-甲醇，進一步與氯化亞砜發(fā)生氯代反應(yīng)，最后與KCN發(fā)生取代反應(yīng)生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。?反應(yīng)原料較為活潑、危險，不利于工業(yè)化。反應(yīng)總收率為76％。?

EP1564202報道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先與氰乙酸反應(yīng)制得(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈，繼而以甲基丙烯酸烯丙酯為氫接受體，以Pd/C為催化劑，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)總收率為82％。該路線中甲基丙烯酸烯丙酯和Pd/C成本昂貴，收率中等，不利于工業(yè)化。?

唐家鄧等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(3)：161-162)報道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先與氰乙酸在甲苯中回流脫水反應(yīng)制得(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈，回流分水24h，冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用2mol/L氫氧化鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液然后蒸除甲苯后得油狀中間產(chǎn)物。再將2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(DDQ)溶于二氯甲烷中，20℃下滴加上述油狀中間產(chǎn)物的二氯甲烷溶液，滴畢保溫攪拌lh，反應(yīng)液過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除溶劑二氯甲烷，剩余物用乙醇：水(5：3)重結(jié)晶，烘干，得灰白色粉末(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)總收率為91％。該路線中操作較為繁瑣，且兩步反應(yīng)中采用了不同的反應(yīng)溶劑，中間產(chǎn)物需要分離、脫溶，所得油狀中間產(chǎn)物雜質(zhì)多，顏色深，使得最終產(chǎn)物顏色和質(zhì)量偏差。所用溶劑二氯甲烷毒性大、沸點低，環(huán)境友好性差并難于回收。?

發(fā)明專利CN101723855B：一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法。該專利采用了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。該專利中脫水乙腈化反應(yīng)中和唐家鄧等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(3)：161-162)的脫水乙腈化反應(yīng)中均采用了庚酸和芐胺共同作用，以鹽的形式作為催化劑，促進氰乙酸和7-甲氧基四氫萘-1-酮進行脫水反應(yīng)。由于催化劑是以鹽的形式作為催化劑，反應(yīng)中通過回流脫水進行反應(yīng)時，存在催化劑被不斷帶出反應(yīng)體系，需要不斷補加催化劑，并導(dǎo)致產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率下降，反應(yīng)時間延長，收率降低。?

綜上，現(xiàn)有的各種合成方法都存在各種各樣的缺陷，或者收率較低，或者是原料不易獲取，或者是所用原料過于危險不利于工業(yè)生產(chǎn)，或者是原料成本較為昂貴，或者是操作工藝繁瑣，所用溶劑毒性大、沸點低，產(chǎn)品質(zhì)量較差等缺陷。現(xiàn)有的技術(shù)路線在環(huán)境友好性和成本方面都需要改進。?

發(fā)明內(nèi)容