[發明專利]一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法

在審

• 申請號: 201410468914.0
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN104258422A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 史向陽;周本青;湯光宇;彭琛;付繁繁
• 申請（專利權）人: 東華大學;同濟大學附屬第十人民醫院
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;A61K49/12
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

1.一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，包括：

(1)在羧基化聚乙二醇單甲醚mPEG-COOH的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDC·HCl的溶液，室溫攪拌15-30min，然后加入N-羥基丁二酰亞胺NHS的溶液繼續攪拌2-3h；將此混合溶液逐滴加入超支化聚乙烯亞胺PEI的溶液中反應2-4d；然后將DOTA-NHS溶液逐滴加入上述混合液，繼續攪拌反應1-2d，得到功能化聚乙烯亞胺分子溶液，透析，冷凍干燥，得到PEI-mPEG-DOTA；其中EDC·HCl與mPEG-COOH的摩爾比為10∶1，EDC·HCl與NHS的摩爾比為1∶1，mPEG-COOH與PEI的摩爾比為30∶1，DOTA-NHS與PEI的摩爾比為10∶1；

(2)在上述PEI-mPEG-DOTA水溶液中加入HAuCl₄溶液攪拌15-30min，再加入NaBH₄溶液，繼續攪拌2-4h；然后加入硝酸釓溶液，攪拌20-30h，再加入三乙胺攪拌20-40min，然后加入乙酸酐，攪拌反應20-30h；

(3)將步驟(2)所得的溶液進行透析，冷凍干燥處理，即得CT/MR雙模態納米造影劑，標記為Gd-Au?PENPs。

2.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中溶液采用的溶劑均為二甲基亞砜。

3.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中mPEG-COOH的分子量為2000g/mol，PEI的分子量為25000g/mol。

4.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中PEI溶液的濃度為2-4mg/mL，mPEG-COOH溶液的濃度為10-15mg/mL，EDC·HCl溶液的濃度為10-15mg/mL，NHS溶液的濃度為10-15mg/mL，DOTA-NHS溶液的濃度為1-8mg/mL。

5.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中的透析采用的膜為纖維素透析膜，截留分子量MWCO為8000-14000，先在磷酸鹽緩沖溶液PBS透析1d，再在去離子水中透析2d。

6.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)HAuCl₄溶液的濃度為5-10mg/mL，NaBH₄溶液的濃度為3-6mg/mL，溶劑為冰水。

7.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中HAuCl₄與PEI的摩爾比為200∶1，NaBH₄與HAuCl₄的摩爾比為5∶1，Gd(NO₃)₃與DOTA的摩爾比為3∶1，N(C₂H₅)₃與PEI的摩爾比為3288∶1，Ac₂O與PEI的摩爾比為2740∶1。

8.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中的透析采用的膜為纖維素透析膜，MWCO為8000-14000，在去離子水中透析2-3d。

9.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中所得的產物既用于血池CT成像又用于血池MR成像。

10.根據權利要求1所述的一種基于超支化聚乙烯亞胺分子的CT/MR雙模態成像造影劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中所得的產物為Gd-Au?PENPs，小劑量靜脈注射可用于靜脈的顯影，動脈不顯影；這有利于血栓、瘤栓以及肝移植后血管狹窄的顯影，避免了動脈顯影造成的干擾，提高疾病診斷準確度，而大劑量靜脈注射可以看見豐富的血管信息，有助于血池成像的研究。