[發明專利]一種低能耗合成高純度葉酸制備方法

在審

• 申請號: 201410465044.1
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN105440035A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發明（設計）人: 易斌;安明榜;韓妮娜
• 申請（專利權）人: 北京斯利安制藥有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種低能耗合成高純度葉酸制備方法。

背景技術

葉酸作為一種基本維生素因其在植物綠葉中含量豐富而得名，目前市場上見到的多為化學合成方法制備。其傳統合成方法是采用N-對氨基苯甲酰谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮對接制備葉酸粗品，再經酸溶精制和堿精制來制備葉酸純品，專利CN101323614B提到的無污水排放的葉酸生產方法，其粗品收率達到85％，精制工藝收率60％。目前能夠在市場上獲得的葉酸純度較低，多含有雜質A(N-對氨基苯甲酰谷氨酸)、雜質D(蝶酸)，其他雜質也較高。目前國內外標準中最嚴格的是英國藥典標準，其控制雜質A為0.5％，雜質D為0.6％，其他雜質和不得過1.0％。專利CN101323614B合成的葉酸純度為98％。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種低能耗合成高純度葉酸制備方法，采用這種方法減少能耗的同時提高了收率以及產品的純度，也大大節約了成本。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案，一種低能耗合成高純度葉酸制備方法，包括下述工藝步驟：

1)按重量份數比稱取各原料：2，4，5三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽1份、N-對氨基苯甲酰谷氨酸1-1.5份、三氯丙酮1-2、乙酸鈉0.5-1、焦亞硫酸鈉2-3份；以2，4，5三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽為起始物料，按照一定順序加入35-55℃水中，進行對接反應2h-6h，pH通過反應開始前加入固體乙酸鈉，反應過程中以及結束后分兩次加入40％氫氧化鈉溶液，調節pH值2-4，過濾，得到葉酸粗品；

2)將葉酸粗品在7％-14％鹽酸溶液中進行酸洗0.25h-1h，過濾得到酸精制產品；

3)將酸精制產品在75-85℃水中加入重量份數比0.1-0.3份氧化鎂溶液中反應0.5h-1h，加入活性炭脫色0.25h-1h，過濾，濾液靜置析晶得到堿精制產品，即葉酸鎂；

4)將葉酸鎂在65-75℃水中，用10％鹽酸調pH值到1，降溫至15-25℃，過濾得到葉酸；

5)將所得葉酸用純化水水洗10-50min，過濾，濾餅烘干即為終產品。

本發明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，上述對接步驟參數優選溫度為40-50℃水中，進行對接反應4h，通過反應開始前加入固體乙酸鈉，反應過程中和反應結束時分別加入40％氫氧化鈉溶液調節pH為3-3.5；最優選溫度為45℃水中，進行對接反應3h，通過反應開始前加入固體乙酸鈉，反應開始0.5h和反應結束時分別加入40％氫氧化鈉溶液調節pH為3.3。

本發明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟2)優選在10％鹽酸溶液中進行酸洗0.5h。

本發明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟3)優選在80℃水中加入重量份數比0.2份氧化鎂反應0.5h，加入活性炭脫色0.5h。

本發明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟4)優選葉酸鎂在70℃水中，用10％鹽酸調pH值到1。

本發明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟5)優選在于得到的葉酸需要經純化水進行水洗15min。

本發明的優點：

1)對接步驟

采用反應溫度為40-50℃水中，進行對接反應2-6h，通過反應開始前加入固體乙酸鈉，反應過程中和反應結束時分別加入40％氫氧化鈉溶液調節pH為3-3.5；采用合適的反應溫度和較短的反應時間以及pH值調節方式改善來提高收率，降低能耗。反應時間較傳統的4-9h明顯縮短，收率提高到85％-90％，純度由傳統的50％左右提高到70％-80％。

2)酸洗

在10％鹽酸溶液中進行酸洗0.5h；該步驟降低了酸濃度，不需文獻中先用濃鹽酸或使用稀硫酸溶解后再加水稀釋，明顯減少用水量，避免其他文獻中采用濃鹽酸或更高濃度鹽酸以及濃度較高的硫酸對葉酸的破壞，降低能耗并節約成本。同時避免硫酸或高濃度鹽酸使用中可能產生的安全性問題。

3)堿精制