[發明專利]一種用于制備維生素D及其類似物的中間體化合物II的方法

有效

• 申請號: 201410448287.4
• 申請日: 2014-09-04
• 公開（公告）號: CN104211579A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 鄭保富;高強;張憲恕;丁福斗;李洪坤
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司;上海皓元化學科技有限公司
• 主分類號: C07C35/32
• 分類號: C07C35/32;C07C29/09
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技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種用于制備維生素D及其類似物25，26-氘代甲基維生素D3及25，26-氘代甲基阿爾法骨化醇的中間體II的方法。

背景技術

維生素D(vitamin?D)為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前認為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇)。維生素D均為不同的維生素D原經紫外照射后的衍生物。美國科學家一項為期40年的研究發現，每天服用一劑維生素D能把罹患乳腺癌、結腸癌和卵巢癌的風險降低一半。陽光照射在皮膚上，身體就會產生維生素D，這部分維生素D占身體維生素D供給的90％。

近幾年來，越來越多的證據表明，缺乏維生素D可能對身體極其有害。據認為，心臟病、肺病、癌癥、糖尿病、高血壓、精神分裂癥和多發性硬化等疾病形成都與缺乏維生素D密切相關。

氘是氫的一種穩定非放射性同位素，重量為2.0144。向化合物中引入氘主要有兩種途徑，一是通過與氫進行質子交換；二是通過使用氘代原料合成。目前以第二種方法比較常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量遠遠高于自然界中0.015的含量，所以可以將其看做是一種新型的化合物。氘代的維生素D及其類似物已被廣泛應用于人類維生素D類似物臨床研究以及維生素D類似物藥物研發過程中的藥代動力學研究，因此氘代的維生素D化合物有著巨大的經濟價值。

25，26-氘代甲基維生素D3(A)及25，26-氘代甲基阿爾法骨化醇(B)結構如下，他們具有不同的A環結構以及相同的CD環結構，因此可由相同的中間體化合物II氧化成化合物I后再修飾分別得到。

對于25，26-氘代甲基維生素D3(A)和25，26-氘代甲基阿爾法骨化醇(B)以及中間體化合物II的合成，目前僅有US2011213168進行了報道。

由具有CD環基本結構的碘代物與叔丁基鋰進行鋰鹵交換后形成負離子，與甲基氘代的異戊烯醇苯甲酸酯進行反應，經脫保護，加氫還原得到化合物II，化合物II氧化后，再進行不同的修飾后得到25，26-氘代甲基維生素D3(A)和25，26-氘代甲基阿爾法骨化醇(B)。

該合成路線存在諸多不足：1)合成中所用到的甲基氘代的異戊烯醇苯甲酸酯原料并未商品化，不能實現廉價易得；2)第一步合成中用到的叔丁基鋰試劑對于反應條件有著嚴苛的要求，同時在放大操作時容易發生危險。基于以上兩點，要實現產品25，26-氘代甲基維生素D3和25，26-氘代甲基阿爾法骨化醇的大量制備不僅困難同時成本很高。

因此，本領域需要開發新的以廉價原料為起點、簡便、安全的合成方法，以利于工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種用于制備氘代維生素D3及其類似物的中間體化合物II的新方法。

下面更具體地描述本發明的制備方法。然而，應理解，本發明并不局限于以下所給出的具體反應條件(如溶劑、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等)。

本發明的制備方法可用以下流程表示：

更具體的，本發明的制備方法包含如下步驟：

a)化合物IX與丙烯酸乙酯在路易斯酸作用下制得化合物VIII，其中包含以下步驟：1)將丙烯酸乙酯與路易斯酸溶于有機溶劑中，在60℃下攪拌0.5-3小時，2)反應液冷卻至室溫，滴加IX的有機溶液，室溫下反應至檢測原料反應完成。其中所述路易斯酸可以是NiCl₂·6H₂O，AlCl3，ZnCl₂，BF₃·Et₂O，MgBr2，優選為NiCl2·6H2O，其與化合物IX的摩爾投料比為1～10，優選為1～2；丙烯酸乙酯與化合物IX的摩爾投料比為1～10，優選為3～5。適合上述反應的溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶劑的任意組合。一種優選的溶劑是吡啶。

b)化合物VIII在還原試劑作用下，制得化合物VII，所述還原試劑可以是LiAlH4，NaBH4，DIBAl-H，優選為LiAlH4，所述還原試劑與化合物VIII的摩爾投料比為1～10，優選為1～2；反應溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯的任意一種以上；一種優選的溶劑是四氫呋喃。