[發明專利]冬凌草甲素緩釋脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201410443510.6
• 申請日: 2014-09-02
• 公開（公告）號: CN104146959A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 姚志勇;李新宇;張建松;黃盛治;曹演威;楊帆
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/352;A61K47/34;A61P31/00;A61P29/00;A61P35/00;A61P11/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域：

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種冬凌草甲素緩釋脂質體及其制備方法。

背景技術：

冬凌草為唇形科香茶菜屬植物碎米亞的干燥全草，具有清熱解毒、消炎止痛、抗腫瘤之功效，用于治療咽喉腫痛、扁桃體炎，對食管癌、肝癌、肺癌等多種癌癥患者有緩解癥狀并延長生存時間的作用。冬凌草甲素是從冬凌草中提取出來的一種二萜類化合物，占冬凌草有效成分的90％以上，是其抗腫瘤的主要活性成分，對多種癌細胞具有很強的抑制殺滅作用。

冬凌草甲素水溶性差，目前市場上主要采用有機溶劑加表面活性物質增加冬凌草甲素的溶解度，靜脈滴注易引起血管炎、疼痛等不良反應，而口服制劑僅有冬凌草甲素粗提取物片劑，藥物含量少，生物利用度低。因此，研發新的給藥劑型是提高冬凌草甲素利用度的有效途徑。

脂質體生物學定義：當兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，稱為脂質體。脂質體是一種人工膜，直徑25～10000nm不等，具有類細胞結構，進入體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中蓄積，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，而通過親水聚乙二醇化學修飾脂質體表面可以延長脂質體在體內的滯留時間，從而進一步延長藥物的作用時間，提高生物利用度。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種冬凌草甲素緩釋脂質體及其制備方法，克服冬凌草甲素現有應用的缺點。具體地，是以PEG修飾的脂質體作為藥物載體，以冬凌草甲素為活性成分，另外加入抗氧劑、局部止痛劑、pH值調節劑、賦形劑，制備而成。本發明制備的脂質體粒徑在50-150nm之間，制備過程簡單快捷，制備周期短，載藥量高。通過此法制備的冬凌草甲素脂質體，通過鼻腔、肌肉或靜脈注射給到人體，一方面可以是藥物富集于肝、脾、肺和骨髓等組織器官的，起到靶向殺滅癌細胞的作用，另一方面可以延長藥物在靶向器官的作用時間，減少給藥劑量，從而提高生物利用度和降低毒性。

本發明制備冬凌草甲素緩釋脂質體，以PEG修飾的脂質體由PEG-磷脂類和膽固醇組成，其比例為1:1-5:1，PEG-磷脂類選自PEG-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(PEG-DPPC)、PEG-二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)、PEG-二硬脂酰磷脂酰膽堿(PEG-DSPC)其中的一種或多種的混合物?？寡鮿┻x自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。局部止痛劑選自苯甲醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因、三氯叔丁醇其中的一種或其混合物。賦形劑選自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖其中的一種或其混合物。pH值調節劑選自鹽酸緩沖液、磷酸緩沖液、醋酸緩沖液、枸櫞酸緩沖液等，調節pH為5.0至6.5之間。

本發明制備冬凌草甲素緩釋脂質體，其制備方法采用反相蒸發法：第一步，首先將主藥溶于水，得內水相，pH調節劑調節pH值5.0-6.5；另將磷脂類、膽固醇溶于有機溶劑中，得油相；將油相在110-200w功率范圍下進行超聲，加入水相，超聲形成水油均勻的分散體系；

第二步，將上述乳液在32-40℃下于旋轉蒸發儀上以45-55r/min的旋轉速度進行旋蒸，同時向旋轉蒸發儀中通入氮氣流加以保護，當有機溶劑完全揮發后，繼續旋蒸30-50min，再加入抗氧劑、局部止痛劑、賦形劑和pH調節劑，調節pH值5.0-6.5，冷凍干燥，即得產品，粒徑在50-150nm之間，粒徑均勻。

其有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六環或四氫呋喃，優選二氯甲烷。

附圖說明：

圖1為各實施例的脂質體中冬凌草甲素的釋放量-時間曲線圖。

下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。

具體實施方式：

實施例1