[發(fā)明專利]一種格列美脲滴丸

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410437250.1
• 申請(qǐng)日: 2014-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN104173308A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙志全;陳小偉;丁兵;鄭華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/64;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32;A61P3/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種格列美脲滴丸。

背景技術(shù)

格列美脲(glimepiride)是一種新的磺酰脲類降糖藥，化學(xué)名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲，分子式：C₂₄H₃₄N₄O₅S，分子量：490.62，結(jié)構(gòu)式如下：

格列美脲由德國(guó)Hoechst?Marion?Roussel(HMR)公司開發(fā)，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島索分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長(zhǎng)效、用藥量少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。目前國(guó)內(nèi)上市的格列美脲制劑包括片、膠囊、分散片、口腔崩解片、滴丸等多種劑型，規(guī)格為1mg、2mg。

格列美脲為難溶性藥物，據(jù)《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》報(bào)道其在水、pH1.2鹽酸、pH4.0乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH7.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度(37℃)分別為2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一種疏水性及難溶性物質(zhì)。其常規(guī)口服制劑由于藥物的溶解度較小，進(jìn)而導(dǎo)致給藥后血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果重復(fù)性差(Massimo?MB等，Clin?Ther，253(2003)：799-816)。

增加口服難溶性藥物體外溶出度，常用的方法有：藥物微粉化、加入表面活性劑、與水溶性/親水性成分共研磨、制備環(huán)糊精包合物、制備固體分散體等。滴丸是熔融法制備固體分散體中常見的劑型。而且滴丸劑具有：①體積小，服用方便；②劑量小，尤其適用于個(gè)體化給藥方案中劑量調(diào)整；③設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，生產(chǎn)周期短，自動(dòng)化程度高；④生產(chǎn)條件易于控制，丸重差異小，劑量準(zhǔn)確；⑤無粉塵，易于勞動(dòng)保護(hù)等諸多優(yōu)點(diǎn)。因此，發(fā)明人首先考慮制備滴丸劑。

專利CN?1202816C提供了一種格列美脲滴丸，是由含格列美脲、水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆成分組成，各成分的重量百分比為格列美脲2-7，水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500≤98和泊洛沙姆≤50，其中水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆的含量都不為零。

該發(fā)明以聚乙二醇和泊洛沙姆作為固體分散體載體材料，制備格列美脲滴丸，以泊洛沙姆為增溶劑，增加藥物的溶解度，一定程度上提高了藥物的溶出度。專利CN?1202816C提供的數(shù)據(jù)顯示格列美脲滴丸第0天含量為107.60％，滴丸在0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液中45min的溶出度為91.85％，換算成100％含量的溶出度僅為85.36％。

日本藥典中以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液(pH7.5)為溶出介質(zhì)，15min溶出限度為75％。采用日本藥典中方法檢測(cè)CN?1202816C提供的格列美脲滴丸，15min溶出僅為73％左右，加速6個(gè)月下降至60％。主要原因在于固體分散體存在老化現(xiàn)象，存儲(chǔ)過程中藥物晶體會(huì)從載體中析出，從而導(dǎo)致溶出變慢。

格列美脲的穩(wěn)定性差，對(duì)高溫、高濕均不穩(wěn)定，室溫長(zhǎng)期也易降解產(chǎn)生較大雜質(zhì)。通過格列美脲與聚乙二醇、泊洛沙姆相容性試驗(yàn)證明，制備滴丸在存儲(chǔ)過程中格列美脲會(huì)發(fā)生降解，從而導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)。

現(xiàn)有技術(shù)未能提供一種溶出度高、穩(wěn)定性好的格列美脲制劑。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于以上技術(shù)所存在的缺陷，發(fā)明人擬開發(fā)一種溶出度高、穩(wěn)定性好、制備工藝簡(jiǎn)單、毒副作用小的格列美脲制劑。

具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所述的格列美脲滴丸中含有共聚維酮、海藻酸鈣銨及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。

所述的格列美脲滴丸，格列美脲與共聚維酮的重量比為1∶1-5。

所述的格列美脲滴丸，格列美脲與共聚維酮的重量比為1∶3。

所述的格列美脲滴丸，格列美脲與海藻酸鈣銨的重量比為1∶1-3。

所述的格列美脲滴丸，格列美脲與海藻酸鈣銨的重量比為1∶2。

所述的格列美脲滴丸，由如下方法制備：

(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；