[發(fā)明專利]一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410436039.8
• 申請日: 2014-08-29
• 公開（公告）號: CN104173299B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設計）人: 李全學;余澤勇;廖孝曙;逯佩榮;劉志軍;彭朝暉;何東征;唐何;劉思川;葛均友;萬陽浴;程志鵬
• 申請（專利權）人: 湖南科倫制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4965
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發(fā)明屬于冷凍干燥技術領域，特別涉及到一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。

背景技術

川芎嗪是從川芎中提取的活性成分，化學名稱為四甲吡嗪，分子式為C₁₈H₁₂N₂，現(xiàn)已可以人工合成。川芎嗪是川芎治療心腦血管疾病的有效成分之一，研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化因子)誘導的人血小板聚集有抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用。此外，它還可擴張小動脈，改善微循環(huán)和增加腦血流量。

目前，已將川芎嗪制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，在心腦血管疾病的防治中應用最為廣泛。在臨床應用中，鹽酸川芎嗪為常見藥物，其常以注射給藥。注射用鹽酸川芎嗪是一種處方藥，適用于腦供血不足，腦血栓，冠心病，脈管炎，血管外科，心血管內(nèi)科，神經(jīng)內(nèi)科。調(diào)研結果發(fā)現(xiàn)，注射用鹽酸川芎嗪的副作用小、對腎臟、心臟、腦具有一定的保護作用，所以，該藥物為臨床常用藥物之一，市場需求量大。

在藥物制劑生產(chǎn)過程中，注射用鹽酸川芎嗪被制成凍干粉針劑。鹽酸川芎嗪凍干粉針劑由鹽酸川芎嗪、輔料和注射用水凍干制成。現(xiàn)有的注射用鹽酸川芎嗪在真空冷凍干燥過程中存在收率較低、所得產(chǎn)品中鹽酸川芎嗪的含量波動較大等問題，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品發(fā)生了萎縮，不合格產(chǎn)品多。這導致了有些鹽酸川芎嗪不符合國家質(zhì)量標準，甚至直接影響所得鹽酸川芎嗪的質(zhì)量穩(wěn)定性、使用安全性。

冷凍干燥技術是指將水溶液在低溫下凍結，而后在真空狀態(tài)下將其中的水分不經(jīng)過液體狀態(tài)而直接升華，這樣干燥后的物質(zhì)，其物理、化學和形狀基本不變，有效成分損失小、復水性好，密封保存周期長。在藥品的冷凍干燥過程中會產(chǎn)生多種應力，對凍干藥物的藥性、質(zhì)量穩(wěn)定性有很大影響，因此對藥品冷凍干燥過程進行合理設計，對于獲得質(zhì)量穩(wěn)定、使用安全的藥物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。本發(fā)明提供的冷凍干燥方法提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率，所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定，符合國家質(zhì)量標準，更有利于鹽酸川芎嗪的工業(yè)化大生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，其包括：

取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；

該升華干燥過程中的真空度不超過閾值A；

該閾值A滿足：20μbar≤閾值A≤1000μbar；

該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。

在現(xiàn)有的鹽酸川芎嗪的冷凍干燥過程中，可選用較高的真空度，較高的真空度有利于提高鹽酸川芎嗪的升華干燥速率；或者在抽真空達到一個真空度之后整個冷凍干燥過程不再控制真空度。但是，本發(fā)明在進行升華干燥時發(fā)現(xiàn)當控制升華干燥過程中的真空度不超過閾值A時，20μbar≤閾值A≤1000μbar，能夠有效防止所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，也減小了冷凍干燥過程中的鹽酸川芎嗪含量的損失；并且本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)該真空度條件下，所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的水分含量穩(wěn)定，提高了成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，符合國家質(zhì)量標準。相比常規(guī)的較高的真空度，本發(fā)明還能有效降低能耗，節(jié)約能源，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥過程中的閾值A滿足：100μbar≤閾值A≤1000μbar。進一步優(yōu)選為：300μbar≤閾值A≤1000μbar。更進一步優(yōu)選為：300μbar≤閾值A≤800μbar在本發(fā)明的一些實施例中，升華干燥過程中的閾值A為20μbar、100μbar、300μbar、800μbar或1000μbar。

在本發(fā)明的一些實施例中，為了實現(xiàn)在升華干燥過程中的真空度不超過100μbar≤閾值A≤1000μbar，進一步優(yōu)選為300μbar≤閾值A≤1000μbar，在一些實施例中為300μbar≤閾值A≤800μbar，可以在凍干過程中，當升華干燥過程中真空度達到閾值B時進行抽真空，抽真空至真空度小于抽真空步驟中的真空度為止；其中閾值B滿足：(閾值A-50μbar)＜閾值B≤閾值A。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥之后、解析干燥之前，還包括摻氣的步驟；

該摻氣至壓力達到999999.9μbar～1013250μbar為止。