[發明專利]一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法

無效

• 申請號: 201410427427.X
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN104230992A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 張衛東
• 申請（專利權）人: 太倉運通生物化工有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

技術領域

本發明涉及一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，屬于醫藥化合物制備方法的技術領域。

背景技術

富馬酸泰諾福韋酯(I)(Tenofovir?disoproxil?fumarate，TDF)，化學名：9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是由美國Glead?Sciences公司研發，2001年10月首次在美國上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的無環核苷磷酸酯類化合物，是泰諾福韋(II)(化學名：(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤)的前藥，進入人體后很快水解釋放泰諾福韋，產生抗病毒作用。

富馬酸泰諾福韋酯和泰諾福韋的化學結構如下所示：

化合物美國專利US5922695首次公開了富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，是以泰諾福韋(式(II))為原料，三乙胺為催化劑，與氯甲基異丙基碳酸酯進行縮合反應。反應結束，用乙酸異丙酯稀釋并降溫，過濾，水洗分層，有機層濃縮后得到泰諾福韋酯油狀物。油狀物用異丙醇溶清與富馬酸成鹽得到富馬酸泰諾福韋酯。

上述工藝的后處理雖然方法簡單，但是在該工藝的反應過程中所產生的雜質種類較多，而上述工藝中只是用水洗的方法對有機層進行處理，然后將有機層蒸干后直接成鹽。但是通過大量實驗發現，利用該工藝方法很難得到純度較高的富馬酸泰諾福韋酯；并且在大量的實驗過程中還發現，一些雜質在成鹽及精制過程中依然很難除去，比如泰諾福韋單吡呋酯(化學名：[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸異丙氧基羰基氧甲基酯(化學結構式：如(III)所示)。

專利CN101870713A也公開了一種富馬酸泰諾福韋酯制備工藝，以泰諾福韋(式(II))為原料，三乙胺為催化劑，與氯甲基異丙基碳酸酯進行縮合反應。反應結束，降溫，加水，加二氯甲烷萃取，有機層用10％碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌，干燥，濃縮得到泰諾福韋酯油狀物，加乙酸乙酯析出泰諾福韋酯自由堿固體并烘干與富馬酸成鹽得到富馬酸泰諾福韋酯。

該工藝采用先將泰諾福韋酯自由堿析出固體，再去成鹽的提純方法，固然可以得到純度稍高的富馬酸泰諾福韋酯，但是其后處理對有機層的處理方法還是過于簡單，用10％的碳酸氫鈉水溶液及水洗有機層，雖然可以除去一小部分偏酸性雜質，但是對于要除去像泰諾福韋單酯這類雜質依然相當困然，而且該雜質會與泰諾福韋酯一同析出，帶入最終產品。該工藝還有一個缺陷，在用乙酸乙酯析晶的過程中會損失一部分泰諾福韋酯，產品收率大大降低。

以上兩種制備富馬酸泰諾福韋酯的方法，都存在產品雜質個數多和雜質殘留較大，質量不高，并且收率偏低的弊端，進一步工業化放大生產受限。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對技術現狀提供一種純度高、產量優的富馬酸泰諾福韋酯的制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)制備泰諾福韋；

(2)制備泰諾福韋酯，將泰諾福韋與氯甲基碳酸異丙酯在催化劑作用下，在有機溶劑中進行縮合反應，產物提純，獲得泰諾福韋酯，所述催化劑為三乙胺與四丁基溴化銨以摩爾比為22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺與有機溶劑的比例為22～30摩爾:150L～200L；

(3)制備富馬酸泰諾福韋酯，將步驟(2)獲得的泰諾福韋酯與富馬酸成鹽，抽慮、干燥，獲得富馬酸泰諾福韋酯。

所述步驟(2)中，三乙胺與四丁基溴化銨的摩爾比為24.73:2.48。

所述步驟(2)中，有機溶劑為二氯甲烷，所述三乙胺與二氯甲烷的比例為24.73摩爾:180L。

所述步驟(1)中，泰諾福韋的制備包括如下步驟：

1a.制備R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，在反應容器內加入腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯、二甲基甲酰胺和氫氧化鈉，腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯與氫氧化鈉的摩爾比為140～155:188～196:8～13，氫氧化鈉與二甲基甲酰胺的比例為8～13摩爾:80L～100L，攪拌均勻，反應完全后，提純、干燥，得到R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤；

1b.制備R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤；

1c.制備泰諾福韋。