[發明專利]一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法

無效

• 申請號: 201410427427.X
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN104230992A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 張衛東
• 申請（專利權）人: 太倉運通生物化工有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

1.一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)制備泰諾福韋；

(2)制備泰諾福韋酯，將泰諾福韋與氯甲基碳酸異丙酯在催化劑作用下，在有機溶劑中進行縮合反應，產物提純，獲得泰諾福韋酯，所述催化劑為三乙胺與四丁基溴化銨以摩爾比為22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺與有機溶劑的比例為22～30摩爾:150L～200L；

(3)制備富馬酸泰諾福韋酯，將步驟(2)獲得的泰諾福韋酯與富馬酸成鹽，抽慮、干燥，獲得富馬酸泰諾福韋酯。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中，三乙胺與四丁基溴化銨的摩爾比為24.73:2.48。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中，有機溶劑為二氯甲烷，所述三乙胺與二氯甲烷的比例為24.73摩爾:180L。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，泰諾福韋的制備過程為：

1a.制備R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，在反應容器內加入腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯、二甲基甲酰胺和氫氧化鈉，腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯與氫氧化鈉的摩爾比為140～155:188～196:8～13，氫氧化鈉與二甲基甲酰胺的比例為8～13摩爾:80L～100L，攪拌均勻，反應完全后，提純、干燥，得到R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤；

1b.制備R-9-[2-(二乙基磷?；籽趸?丙基]腺嘌呤；

1c.制備泰諾福韋。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：步驟1b中，R-9-[2-(二乙基磷?；籽趸?丙基]腺嘌呤的制備過程為，在反應容器內加入R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤、叔丁醇鎂和異丙醇，叔丁醇鎂、異丙醇與腺嘌呤的比例為160～170摩爾:200L～250L:140～155摩爾，升溫至50℃～90℃，向該反應容器內滴加比例為125～133摩爾:100L～150L的對甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的N-甲基吡咯烷酮溶液，對甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯與叔丁醇鎂的摩爾比為125～135:160～170；減壓蒸出異丙醇，攪拌，析出固體，抽慮、干燥，獲得R-9-[2-(二乙基磷?；籽趸?丙基]腺嘌呤。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述N-甲基吡咯烷酮的含水量小于0.1％。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：步驟1c中，泰諾福韋的制備過程為，在反應容器內加入R-9-[2-(二乙基磷?；籽趸?丙基]腺嘌呤、乙酸乙酯和無水乙酸，乙酸乙酯、無水乙酸與二甲基甲酰胺的體積比為500～600:2～8:80～100，升溫至90～95℃，5～7小時后降至室溫，加入丙酮，丙酮與無水乙酸的體積比為100～150:2～8，攪拌至分層，取水層，調節pH值至3～3.3，析出固體，室溫攪拌0.5～1小時，繼續冷卻至0～5℃，抽慮，得到泰諾福韋。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述富馬酸與腺嘌呤的摩爾比為75～80:140～155。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述氯甲基碳酸異丙酯的水分低于0.1％。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中，泰諾福韋酯的提純方法為，反應結束后，加水和有機溶劑萃取，分層為有機層和水層，有機層加水用酸性物質調pH至酸性，將泰諾福韋酯自由堿萃取進入水層；水層加有機溶劑用碳酸鈉溶液調pH至中性或堿性，將泰諾福韋酯自由堿萃取進入有機層，干燥有機層，0.07MPa-0.1MPa真空濃縮得到高純度的泰諾福韋酯。