[發明專利]含有查爾酮骨架的法尼基硫代水楊酸類似物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410422427.0
• 申請日: 2014-08-25
• 公開（公告）號: CN104292140A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 凌勇;王新楊;王志強;王雪敏;李祥華;徐晨俊;陳娟;陳悅;夏超
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07C323/32
• 分類號: C07C323/32;C07C319/20;C07D295/112;C07D211/46;C07D233/60;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 南通市永通專利事務所 32100
• 代理人: 葛雷

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及含有查爾酮骨架的新型法尼基硫代水楊酸類似物及其藥學上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些類似物的藥用組合物以及它們的醫藥用途，特別是在制備用于抗腫瘤藥物和抗炎癥反應藥物中的應用。

背景技術

癌癥的治療仍然是一個極具挑戰的問題。盡管人類在抗爭惡性腫瘤的過程中基礎及臨床研究取得了巨大的進步，并由此在一些癌癥治療中獲得了更高的治愈率，但是在一些國家和地區癌癥仍然是疾病致死的首要原因。人們在癌癥的生物復雜性和腫瘤形成的分子水平基因缺陷等方面的研究取得了長足的發展，為合理的抗癌藥物的發現與開發提供了新的機遇。在信號從質膜到核受體轉導過程中，Ras蛋白起到了樞紐作用，對細胞的生物功能如生長、凋亡具有重要影響，阻斷Ras蛋白及相關信號通路在癌癥化學預防上具有巨大的潛力。

然而，ras基因突變引起Ras蛋白的持續活化，這種過表達的蛋白及因此而引起的異常Ras信號級聯最終導致癌癥的發生。不斷活化的Ras及其信號通路是研究抗腫瘤藥物的潛力靶點，不少針對此靶點的藥物已經進入臨床研究。法尼基硫代水楊酸(FTS)是基于阻斷Ras蛋白與內膜Galectin結合而產生Ras抑制作用的Ras抑制劑，雖已處于II期臨床研究，但由于其無法強有力地阻止及逆轉惡性腫瘤發展進程，且臨床治療效果不高，使用劑量大，臨床上通常需要和其他具有細胞毒作用的抗腫瘤藥聯合治療(Riely?GJ,Johnson?ML,Medina?C,et?al.J?Thorac?Oncol,2011,6(8):1435-1437；Bustinza-Linares?E,Kurzrock?R,Tsimberidou?AM,et?al.Future?Oncol,2010,6(6):885–891)。究其原因，可能是單獨對Ras蛋白靶點的抑制難以阻斷腫瘤細胞惡性增殖的全過程。因此，應用新藥設計的先進理念和手段對FTA結構進行修飾、改造，設計和研究具有多重作用的新型抗腫瘤藥物具有重要意義。

查爾酮類化合物廣泛存在于自然界中，如水果，蔬菜，香料。其屬于黃酮類化合物家族具有1,3-二苯基-2-烯-1-酮的母核結構。研究表明，查爾酮類化合物表現出多種生物活性，包括抗腫瘤生成活性及抗炎活性，抑制NF-κB活性是其中一種重要的作用機制。Xanthohumol從蛇麻草中分離得到，含異戊烯基片段查爾酮類化合物，具有抗炎，抗增殖和抗血管生成作用，它下調基本的及可誘導的NF-κB活化，其作用是由于抑制IκBα的磷酸化和降解(Harikumar?KB,Kunnumakkara?AB,Ahn?KS,et?al.Blood,2009,113:2003-2013)。Srinivasan等發現查爾酮環上僅含羥基和甲氧取代基的查爾酮具有個位微摩爾級的NF-κB抑制活性，如3-hydroxy-4,3',4',5'-tetrame-thoxychalcone對肺癌細胞具有體外抑制活性，且GI50達到個位微摩爾級并表現出NF-κB抑制活性(Srinivasan?B,Johnson?TE,Lad?R,et?al.J?Med?Chem,2009,52:7228-7235)。

考慮到Ras信號轉導通路能影響核轉錄因子(NF-κB)信號通路，雙重抑制Ras及NF-κB的新型抗腫瘤藥物可能增加腫瘤細胞對藥物的敏感性，促進其凋亡。于是將Ras抑制劑FTS引入具有抑制NF-κB活性的查爾酮活性片段，將可能大大增強藥物的抗腫瘤活性。基于此，本發明根據合理藥物設計原理和拼合原理，在保留FTS的法尼基硫代物活性片段的同時，采用構造苯乙烯基苯基酮結構骨架得到全新的查爾酮類目標物，以期獲得活性更好、安全性更高的具有Ras及NF-κB多重生物抑制活性的抗腫瘤候選藥物。本發明公開了一類具有藥用價值的含有查爾酮骨架的FTA類似物及其藥學上可接受的鹽，目前尚未見對此類化合物的任何報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的含有查爾酮骨架的FTA衍生物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其醫藥用途。

本發明公開的化合物是通式I所示的含有查爾酮骨架的FTA類似物及其藥學上可接受的鹽：

通式I中：

Y為含氮的各類基團，可以為形式；

當Y基團為形式時，R1或R2可以分別獨立地選自基團選自H，或C1～C12的飽和或不飽和的烷基、環烷基、鏈烯基,或帶有O,N,S，鹵素等雜原子的C1～C12的飽和或不飽和的烷基、環烷基、鏈烯基,或苯基、芐基,或取代苯基及各種雜環基團；