[發明專利]一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物

有效

• 申請號: 201410417939.8
• 申請日: 2014-08-22
• 公開（公告）號: CN104262614B
• 公開（公告）日: 2017-03-08
• 發明（設計）人: 張志平;譚松巍;宋慶樂;尹明星;鮑宇玲
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D311/72
• 分類號: C07D311/72;A61K31/337
• 代理公司: 華中科技大學專利中心42201
• 代理人: 曹葆青

技術領域

本發明屬于抗癌藥物領域，更具體地，涉及一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物。

背景技術

目前多數常見實體瘤如肺癌、肝癌、結腸癌及胰腺癌等還缺乏有效藥物，不少抗癌藥在臨床應用過程中產生耐藥性。現有的抗癌藥物主要是干擾核酸生物合成、直接影響DNA結構與功能、干擾轉錄過程和RNA合成、或者干擾蛋白質合成與功能。

但現有藥物在臨床實用中存在許多不盡如人意的地方，僅有5％的惡性腫瘤有可能通過化學治療得到治愈，而且抗癌藥物普遍存在選擇性差的缺點，所以就需要提高藥物濃度以達到藥效，因此具有明顯的細胞毒性，對正常組織也有較為嚴重毒副作用。

發明內容

針對現有技術的以上缺陷或改進需求，本發明提供了一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物，其目的在于通過合成一類生物可降解且膠束穩定性良好的NO供體化合物，提高抗癌藥物療效，由此解決目前抗癌要素毒副作用明顯技術問題。

為實現上述目的，按照本發明的一個方面，提供了一種具有抗癌活性的化合物，所述化合物具有式(I)的結構：

其中R₀為一氧化氮供體。

優選地，所述化合物，其一氧化氮供體為通過-CO-(CH2)_3～6-、-(CH2)_2～12-連接的或直接連接的含氮基團。

優選地，所述化合物，其含氮基團為

按照本發明的另一方面，提供了本發明提供的化合物應用于制備抗癌藥物。

優選地，所述化合物應用于制備抗癌納米乳液，其中所述化合物濃度為2mg/ml至8mg/ml。

按照本發明的另一方面，提供了一種抗癌組合物，含有所述化合物以及抗癌藥物或抗癌藥物前藥，所述抗癌藥物或抗癌藥物前藥和所述化合物的質量比例在1:1至1:4之間。

優選地，所述抗癌組合物，其抗癌藥物為阿霉素，所述抗癌藥物前藥為阿霉素前藥或紫杉醇前藥。

總體而言，通過本發明所構思的以上技術方案與現有技術相比，能夠取得下列有益效果：

本發明通過利用產生NO活性的含氮結構對維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)進行修飾，設計了一種NO供體藥物。TPGS是一種多功能輔料，借助其兩親性的結構，可以形成穩定的膠束結構，提升了NO供體在體內的穩定性。在體內釋放高濃度的NO，誘導腫瘤細胞凋亡，阻止腫瘤細胞的擴散和轉移從而起到抗癌作用，避免嚴重的毒副作用。除此之外，此化合物更是一個很好的輔助藥物，當與化療藥物聯合使用時，釋放出的NO通過多種信號通路提高了腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度，有效地增強了化療藥物對腫瘤的抑制效果。同時，此輔助藥物還產生了調節血管舒張和血液循環的效果，延長了藥物在體內的半衰期，使化療藥物在低劑量時更有效的抑制腫瘤，從而減輕高濃度化療藥物所產生的毒副作用。

附圖說明

圖1是實施例1中TPGS、中間化合物(TBr)和TNO₃化合物的核磁共振氫譜；

圖2是實施例7中TNO₃化合物膠束在不同pH值的PBS中的水合粒徑變化曲線；

圖3是實施例7中TNO₃化合物在不含或含10mM?GSH的PBS中的NO累加釋放曲線；

圖4是實施例7中TNO₃化合物在HepG2腫瘤細胞中的NO累加釋放曲線；

圖5是實施例7中通過激光共聚焦檢測NO在HepG2細胞中的釋放情況；

圖6是實施例7中通過流式細胞儀檢測NO在HepG2細胞中的釋放；

圖7是實施例7中GTN和TNO₃的24、48、72小時細胞毒性實驗結果；

圖8是實施例8中阿霉素和阿霉素&TNO₃的細胞攝取實驗中的激光共聚焦顯微鏡觀察結果；

圖9是實施例8中阿霉素和阿霉素&TNO₃的細胞攝取實驗中的流式細胞儀結果及其平均熒光強度；

圖10是實施例8中阿霉素和阿霉素&TNO₃組合藥物的24、48、72小時細胞毒性實驗結果；

圖11是實施例8中對空白對照組(圖11a)、GTN(圖11b)、TNO₃(圖11c)、阿霉素(圖11d)和阿霉素&TNO₃(圖11e)組合藥物的細胞凋亡檢測；