[發明專利]一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體及其用途

有效

• 申請號: 201410415968.0
• 申請日: 2014-08-22
• 公開（公告）號: CN104147612B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 劉辰;劉源
• 申請（專利權）人: 亞飛（上海）生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61P35/00;C07K5/083;A61K31/4745;A61K31/7068
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙)31249
• 代理人: 張靜潔,賈慧琴

1.一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，該偶聯體具有如下通式：

其中，R1選擇2-甲氧基乙氧基乙酰基、6-馬來酰亞胺己酰基、N-羥基氨基-1,8-辛二酸-1-單酰基中任意一種,R2為Thr，Val，Ile或Ala中的任意一種氨基酸；R3為Ala，Thr，Val或Asn中的任意一種氨基酸，R4為通過羥基連接的藥物基團，R4＝R5-O，R5與酰基結合形成偶聯體，該偶聯體的通式為：該藥物的通式為R5-OH，該藥物選擇喜樹堿、10-羥基喜樹堿、拓撲替康、氟脲苷、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依托泊苷、氟達拉濱、依托泊苷、卡培他濱、長春新堿、埃坡霉素B中的任意一種；或，R4為通過氨基連接的藥物基團，R4＝R6-NH，R6與酰基結合形成偶聯體，該偶聯體的通式為：該藥物的通式為R6-NH₂，該藥物選擇柔紅霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、氟達拉濱、吉西他濱、阿糖胞苷、美法侖、尼莫司汀、米托蒽醌中的任意一種。

2.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選擇Thr、R3選擇Ala,該偶聯體的通式為：

3.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選擇Val、R3選擇Ala,該偶聯體的通式為

4.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選擇Ile、R3選擇Ala,該偶聯體的通式為

5.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選擇Ala、R3選擇Ala,該偶聯體的通式為

6.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，含R5的偶聯體是以R₁-R₂-R₃-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇為關鍵中間體制備；制備該偶聯體的反應路線如下：

該路線是使得R₁-R₂-R₃-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇經氯甲酸對硝基苯酚酯或三光氣活化反應生成活性碳酸酯或氯甲酸酯后，再與含有醇羥基的藥物R5-OH反應，生成偶聯體碳酸二酯產物。

7.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，含R6的偶聯體是以R₁-R₂-R₃-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇為關鍵中間體制備；制備該偶聯體的反應路線如下：

該路線是使得R₁-R₂-R₃-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇經氯甲酸對硝基苯酚酯或三光氣活化反應生成活性碳酸酯或氯甲酸酯后，再與含有氨基的藥物R6-NH₂反應，生成偶聯體碳酸二酯產物。

8.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選擇(2-甲氧基乙氧基)乙酰基,R2選擇Thr,R3選擇Ala,R4選擇10-羥基喜樹堿,該偶聯體的結構式為S1：

9.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選擇(2-甲氧基乙氧基)乙酰基,R2選擇Ala,R3選擇Ala,R4選擇喜樹堿,該偶聯體的結構式為S2：

10.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選擇化合物(N-羥基氨基)-1,8-辛二酸-1-單酰基,R2選擇Ala,R3選擇Ala,R4選擇卡培他濱,該偶聯體的結構式為S3：

11.如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選擇2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基,R2選擇Thr,R3選擇Ala,R4選擇柔紅霉素,該偶聯體的結構式為S4：