[發明專利]哌嗪(啶)環己基衍生物及其治療精神神經疾病的應用

有效

• 申請號: 201410410220.1
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN105367565B
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 李建其;陳曉文;張飛龍;王慧慧;張志國
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D275/04;C07D417/14;C07D413/14;C07D263/20;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/517;A61K31/454;A61P25/18;A61P25/24;A61P25/22;A61P25
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種哌嗪(啶)環己基衍生物及其治療精神神經疾病的應用。藥理實驗結果表明，本發明涉及的哌嗪(啶)環己基衍生物，對多巴胺D₂、D₃和五羥色胺5?HT_1A、5?HT_2A受體具較高親和力；對D₃/D₂受體選擇性良好，對5?HT_1A/5?HT_2A受體選擇性較好；對α受體具較低親和力。體內試驗結果表明，優選化合物具良好抗精神分裂癥作用，藥代特性良好，副作用、急性毒性較低，安全性較高，具有作為新型高效低毒抗精神神經性疾病藥物的開發價值。所述哌嗪(啶)環己基衍生物為具有如結構通式(I)所示的化合物或其幾何異構體、光學異構體、鹽、水合物或溶劑化物。

技術領域

本發明涉及具有抗精神分裂癥活性的哌嗪(啶)環己基衍生物及其治療精神神經疾病的應用。

背景技術

精神分裂癥是一種慢性遷延性疾病，為精神類疾病中最嚴重、危害最大的一種，影響全球約1％人口的正常生活，我國患病人數超過10,000,000，為社會負擔第7大疾病。精神分裂癥病癥復雜，常隨病程而變現各異。臨床上精神分裂癥主要包括陽性癥狀，如妄想、幻覺；陰性癥狀，如社交退縮、情感淡漠；認知功能障礙，如工作記憶缺失三大癥狀。

精神分裂癥病因復雜，至今尚未明確。學術界主要存在幾種假說，包括神經發育學假說、神經生化假說和遺傳因素假說及社會環境因素的影響。而神經生化假說較多為學術界所接受和認可。相關基礎研究及抗精神分裂藥物臨床數據顯示精神分裂癥可能存在多種神經遞質功能的異常，主要為多巴胺(DA)神經元功能亢進，5-羥色胺(5-HT)能系統功能的缺失等。DA假說認為精神分裂癥患者的中腦-皮層通路多巴胺活動失衡而導致精神分裂癥癥狀。5-HT假說認為患者前額葉皮質5-HT能機制的改變導致大腦皮層無法對皮層下多巴胺進行適當的抑制，從而導致多巴胺能亢進。

目前，市售及臨床抗精神分裂癥藥主要為非經典抗精神病藥。該類藥物主要作用于DA系統和5-HT系統。作用于D₂受體是抗精神病藥共同的機制。D₂受體廣泛分布于大腦中，并參與眾多生理功能和病理狀況。D₂受體拮抗劑廣泛用作抗抗精神病藥。然而大量拮抗D₂受體尤其是黑質-紋狀體通路的D₂受體導致患者產生錐體外系副作用(EPS)等。而同時作用于5-HT系統，如拮抗5-HT_2A受體能減少D₂受體的過度拮抗，從而減輕EPS、高催乳素血癥等副作用。因而非經典抗精神病藥在保持與經典抗精神病藥相似的抗陽性癥狀活性外，可進一步治療陰性癥狀，如上市藥物利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、喹硫平等。但隨著臨床用藥實踐的深入，上述藥物對陰性癥狀的改善有限，不能滿足臨床需要，且非經典抗精神病藥由于較為廣泛的受體作用特征亦產生肥胖、靜坐不能，失眠，焦慮等副作用。同時，臨床試驗結果標明，現有抗精神病藥顯著改善認知障礙的作用，難以滿足用藥需求。因而尋找高效低毒、治療譜寬的新型抗精神分裂藥為全球制藥企業共同面臨的挑戰，亦是該類藥物研究的熱點。