[發明專利]莢蒾乙素、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201410407302.0
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN105367421A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 陳竺;陳賽娟;趙勤實;鄧旭;葉柏新;何雋;羅柳飛
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院;中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07C67/48
• 分類號: C07C67/48;C07C69/533;A61K31/22;A61P29/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及莢蒾乙素、其制備方法、及用途。莢蒾乙素的制備方法，包括如下步驟：(1)將干燥的早禾樹枝葉粉碎，用丙酮提取，濃縮后加水分散，乙酸乙酯萃取，合并有機相濃縮后得到粗提物；(2)粗提物經過硅膠柱層析劃段；(3)經過聚酰胺中壓柱層析脫色并除去大極性成分；(4)經過正相柱層析純化后得到莢蒾乙素。本發明還提供了所述莢蒾乙素在制備抗炎藥物和白血病的藥物中的用途：莢蒾乙素在轉基因斑馬魚炎癥模型中表現出明顯的抗炎活性，并且對白血病細胞系Kasumi?1細胞增殖也表現出顯著的抑制作用。

技術領域

本發明涉及藥物化合物和藥物技術領域。具體而言，本發明涉及莢蒾乙素、其制備方法和用途。

背景技術

Vibsane型二萜為一類非常稀有的天然產物。到目前為止，僅在四種莢蒾屬植物和一種地衣中分離得到，主要分為三種骨架類型：十一元環、七元環及重排類骨架，且此類化合物具有廣泛的生物活性，如促神經生長活性、殺魚活性、抗腫瘤活性等(見Heterocycles，2010,81,1571)。如新莢蒾素(neovibsanin)、新莢蒾甲素(neovibsanin A)、新莢蒾乙素(neovibsanin B)等在40μM濃度條件下可顯著促進神經細胞生長(見J.Neurochem.1995,64,1954；Science,2002,296,1648)。莢蒾丙素(Vibsanin C)、5-表-莢蒾丙素(5-epi-Vibsanin C)、5-表-莢蒾辛素(5-epi-Vibsanin C)等對KB細胞株表現出中等程度的細胞毒活性(見Chem.Pharm.Bull.2002,50,368)。

莢蒾乙素(Vibsanin B)屬Vibsane型二萜，該化合物最早是由日本科學家K.Kawazu于1980年從Viburnum awabuki中分離得到的(見Agri.Biol.Chem.,1980,44,1367)一個十一元大環二萜化合物，并發現該化合物可抑制植物生長。2001年，M.Kubo等人從臺灣產Viburnum odoratissimu中也分離得到該化合物(見Chem.Pharm.Bull.2001,49,242)。后來，Y.Fukuyama等人發現莢蒾乙素(Vibsanin B)有中等程度的毒魚活性(見J.Nat.Prod.2006,69,1098)。最近，趙勤實課題組報道了莢蒾乙素及其衍生物具有促進神經生長的活性，并指出該化合物可能在治療Alziheimer病方面有應用(Tetrahedronletters,2014,23，3414-3417，CN：103772176A)。目前,尚無莢蒾乙素具有抗炎活性或抗腫瘤活性及其作用機制研究方面的報道。

發明內容

本發明的一個方面是提供由通式(I)表示的莢蒾乙素，以及其藥學上可接受的鹽、結晶水合物、溶劑合物或它們的混合物。

本發明的另一個方面是提供制備莢蒾乙素的制備方法。

本發明的另一個方面是提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的通式莢蒾乙素、其藥學上可接受的鹽、結晶水合物及溶劑合物中的一種或多種；以及一種或多種藥學上可接受的載體。

本發明再一個方面是提供通式(I)所述的莢蒾乙素以及其藥學上可接受的鹽、結晶水合物、溶劑合物或它們的混合物在制備抗炎藥物和白血病的藥物中的用途。

根據本發明的一個方面，提供了下面通式(I)所示的大環二萜類化合物莢蒾乙素，其藥學上可接受的鹽、結晶水合物、溶劑合物或它們的混合物：

本發明還提供了一種莢蒾乙素的制備方法：

(1)將干燥的早禾樹枝葉粉碎，用丙酮提取，濃縮后加水分散，乙酸乙酯萃取，合并有機相濃縮后得到粗提物；

(2)粗提物經過硅膠柱層析劃段；

(3)經過中壓柱層析脫色并除去大極性成分；

(4)經過正相柱層析純化后得到莢蒾乙素。