[發明專利]厚樸酚與唑類藥物在制備抗真菌聯合用藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410401927.6
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN104188962A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 孫玲美;廖凱
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K31/4196
• 分類號: A61K31/4196;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/4174;A61P31/10;A61K31/05
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 沈振濤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及厚樸酚與唑類藥物如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑在制備抗真菌聯合用藥物中的應用。?

背景技術

近年來，由于抗生素與免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植和骨髓移植、腫瘤化療、艾滋病和糖尿病等發病率的不斷上升，真菌感染尤其是機會性真菌感染的發病率和病死率急劇上升[C.E.Linares,S.R.Giacomelli,D.Altenhofen,S.H.Alves,V.M.Morsch,M.R.Schetinger,Fluconazole?and?amphotericin-B?resistance?are?associated?with?increased?catalase?and?superoxide?dismutase?activity?in?Candida?albicans?and?Candida?dubliniensis,Rev?Soc?Bras?Med?Trop?46(2013)752-758]。真菌感染性疾病，包括淺表真菌感染和深部真菌感染。淺表真菌感染在我國屬于常見病、多發病。以往深部真菌感染比較少見，而近年來由于免疫缺陷病人的增多，其發病率呈逐年增加的趨勢。據統計，近20年來，深部真菌感染率上升了約40倍[寥萬清,吳紹熙.真菌病研究進展.第二軍醫大學出版社,1998,6:11-15]。并且在美國醫院內菌血癥/敗血癥病例中，真菌占血培養常見致病菌的第四位，其中念珠菌屬是真菌感染中最為常見的致病菌。真菌感染已成為嚴重影響人類生活質量、威脅生命健康的重要疾病之一[Pfaller?MA,Jones?RN,Messer?SA?et?al.National?surveillance?of?nosocomial?blood?stream?infection?due?to?Candida?albicans:frequency?of?occurrence?and?antifungal?susceptibility?in?the?SCOPE?Program[J].Diagn?Microbiol?Infect?Dis,1998；31(1):327-332]。唑類藥物由于它們的生物利用度高，毒副作用小，在臨床上廣泛使用。隨著唑類藥物在臨床上的廣泛使用，唑類藥物的耐藥現象時有發生，而耐藥菌株的出現迫使病人選擇毒副作用更大的藥物或者迫使病人放棄治療。?

白色念珠菌是念珠菌屬最常見的致病菌之一，其對唑類藥物的耐藥機制主要表現為：①靶酶基因ERG11發生突變而產生耐藥；靶酶基因過度表達導致耐藥。②多種外排泵基因(如CDR1，CDR2和MDR1)的過度表達與耐藥相關。而其中，白色念珠菌細胞膜上主動外排泵的高表達是其耐藥的主要原因之一。由于外排泵的高表達，導致菌體內藥物積聚減少，從而不能達到有效殺菌濃度，使治療失敗。?

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明采用以下技術方案：?

本發明提供了厚樸酚(magnolol)與唑類藥物在制備抗真菌聯合用藥物中的應用。?

其中，厚樸酚的結構式如下：?

其中，所述唑類藥物選自氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑中的一種或幾種。?

其中，所述真菌為白色念珠菌。?

本發明運用了標準微量稀釋法測定藥物敏感性，運用棋盤式微量稀釋法評價厚樸酚與氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑聯合應用抗白色念珠菌的體外關系，評價結果表明顯示：厚樸酚與氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑聯合應用抗白色念珠菌有協同作用關系。然后用瓊脂擴散法和時間-殺菌曲線方法再次證實協同作用。?

協同作用機制在于：厚樸酚作為ABC藥物外排泵Cdr1p作用底物，與唑類藥物競爭外排，導致真菌細胞內唑類藥物濃度升高；再者厚樸酚能顯著提高麥角甾醇合成通路中相關基因尤其是ERG3,顯著減少麥角甾醇的含量，與唑類藥物作用于同一條麥角甾醇生物合成通路上，但是作用靶點不一樣，對白色念珠菌起到雙重抑制麥角甾醇合成的作用。?

本發明還提供了一種藥物組合物，包括厚樸酚和唑類藥物。?

其中，所述唑類藥物選自氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑中的一種或幾種。?

有益效果：本發明提供了唑類藥物與厚樸酚在制備抗白色念珠菌(包括耐藥真菌)聯合用藥物中的應用，利用厚樸酚作為外排泵Cdr1p作用底物，與唑類藥物競爭外排體系，從而減少外排藥物濃度，提升藥物療效；此外，厚樸酚能作用于麥角甾醇合成通路，與氟康唑組合成雙刃劍，雙重抑制麥角甾醇的合成。?