[發明專利]三氧化二砷的抗腫瘤新用途及抗腫瘤制劑

有效

• 申請號: 201410401292.X
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN105435228B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 張濟;杜艷芝;王海偉
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海營養與健康研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P35/04;A61K33/36;A61K31/167;A61K31/436
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發明涉及三氧化二砷的抗腫瘤新用途及抗腫瘤制劑。本發明首次揭示了三氧化二砷的抗腫瘤新機制，在此基礎上提供了對于抗腫瘤有用的藥物或藥盒，以及三氧化二砷或相關制劑的新用途。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域；更具體地，本發明涉及三氧化二砷的抗腫瘤新用途及抗腫瘤制劑。

背景技術

幾個世紀以前，砷劑(主要成分為三氧化二砷)就被人們用來治療牛皮癬、風濕癥、白血病、梅毒、痔瘡等。哈爾濱醫科大學首先報道了靜脈滴注三氧化二砷治療復發的急性早幼粒細胞白血病(APL)達到很高的完全緩解效率。隨后上海血液研究所發現三氧化二砷誘導APL細胞凋亡和分化的作用機制。近年來，三氧化二砷與腫瘤的研究發展很快，雖然有結果顯示，在其他類型的白血病甚至實體瘤中，三氧化二砷也有一定的治療效果，但都沒有達到三氧化二砷在治療APL白血病的治療效率。因此，三氧化二砷在治療其他類型腫瘤中是如何起作用的，以及如何能增加三氧化二砷的治療效果是一個非常重要的研究課題。

侵襲和轉移是惡性腫瘤的基本生物學特征，也是腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤的轉移包括局部侵襲、內滲進入鄰近的血管或淋巴管、在循環系統內的生存及運輸、從循環系統的管腔外滲到遠端組織、在遠端組織克隆形成可見的腫瘤。腫瘤的轉移是腫瘤細胞、宿主細胞和腫瘤微環境之間一系列復雜的相互作用，相互影響的連續過程，多個基因，多條通路，多種細胞因子參與了整個的侵襲和轉移的過程，這些基因組成了調控腫瘤轉移的signature(Nguyen DX，Massague J.Nat Rev Genet.2007；8:341-352)。乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤，其主要轉移到病人的骨組織，肺，以及腦。乳腺癌骨轉移，肺轉移(Minn AJ，Gupta GP，Siegel PM，et al.Nature.2005；436:518-524)，腦轉移的Signature相繼被鑒定出來，使人們對乳腺癌轉移的機制有了更深的了解，也為乳腺癌轉移病人的治療提供了一系列的靶點。

p53是一個抑癌基因，在腫瘤的發生過程中起著非常重要的作用。當細胞受到外界刺激，DNA損傷時，p53可被誘導表達，進而誘導p53下游一系列靶基因，促進細胞進入細胞周期的停滯階段，或者誘導受損細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的發生(Horn HF，VousdenKH.2007；26:1306-1316)。雖然p53蛋白能抑制腫瘤的發生，但在大約50％的腫瘤患者中都會發現p53基因突變的情況，突變的p53可以促進腫瘤的轉移，抑制化療藥物的作用，增加腫瘤的惡性化進程。鑒于p53在癌癥發生中的重要作用，醫藥企業開發出了眾多以p53為基礎的抗癌藥物和療法。不過這些藥物和療法都是基于重建p53蛋白的活性(Brown CJ等，NatRev Cancer.2009；9:862-873)。

鑒于現有的抗腫瘤療法存在各種缺陷，本領域還有必要開發進一步的新的腫瘤治療制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供三氧化二砷的抗腫瘤新用途及抗腫瘤制劑。

在本發明的第一方面，提供一種用于治療腫瘤的藥盒，所述藥盒包括：三氧化二砷；和p53抑制劑。

在一個優選例中，所述藥盒中還包括：芬維A胺。

在另一個優選例中，所述藥盒中還包括：雷帕霉素。

在另一優選例中，所述的p53抑制劑包括：PFTα；PFTμ；以p53作為沉默靶標的干擾分子。

在另一優選例中，所述的以p53作為沉默靶標的干擾分子是p53為靶點的小干擾RNA；較佳地，所述的小干擾RNA是序列如SEQ ID NO:1的核酸(或是以P53基因或mRNA序列中SEQ ID NO:1序列位置為靶點的干擾核酸)；更佳地，所述的小干擾RNA藉由病毒介導進入細胞內發揮干擾作用。

在另一優選例中，所述的腫瘤是表達p53蛋白的腫瘤(較佳地為表達野生型或突變型p53蛋白的腫瘤)，以及缺失p53蛋白的腫瘤。