[發明專利]一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410401165.X
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN105330660B
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 張福利;趙傳猛;裘鵬程;蔣敏;陳松;陳夢珂
• 申請（專利權）人: 國藥集團國瑞藥業有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D263/20;G01N30/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途。本發明的利伐沙班有關物質的結構式如式Ⅰ所示，其制備方法包括下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物進行酰化反應，制得如式I所示的利伐沙班的有關物質；所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比為1:3～1:3.5；所述的酰化反應的溫度為0℃～30℃。本發明的利伐沙班有關物質是利伐沙班質量控制的必需品，能夠有效鑒定利伐沙班合成中產生的雜質，從而控制利伐沙班的藥品質量。

技術領域

本發明具體的涉及一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途。

背景技術

利伐沙班，化學名為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.88，CAS登記號366789-02-8，是由拜耳公司(Bayer)研制開發。2008年首次在加拿大上市，2009年進入中國市場，2011年7月獲FDA批準在美國上市。利伐沙班在臨床上主要用于進行擇期髖關節或膝關節置換手術的成年患者，以預防靜脈血栓形成，降低非瓣膜性房顫患者發生卒中和全身性栓塞的風險，其結構如下所示：

專利WO2013123893報道利伐沙班的合成方法為：以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮為起始原料在固體光氣的作用下制得如式V所示的化合物，然后與2-[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮縮合制得如式VI所示的化合物，再脫除氨基保護基得到如式II所示的化合物，最后與如式IV所示的化合物反應制得利伐沙班，具體合成路線如下所示：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的利伐沙班合成中產生雜質，不能有效鑒定和質量控制的技術問題，而提供了一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途。本發明的利伐沙班有關物質是利伐沙班質量控制的必需品，能夠有效鑒定利伐沙班合成中產生的雜質，從而控制利伐沙班的藥品質量。

發明人在重復專利WO2013123893中的工藝路線合成的利伐沙班的過程中，發現利伐沙班中會含有一個溶解度非常小的開環雜質，重結晶等常規純化方法難以將其除盡，并且，由于該雜質的含量太低，且溶解度差，無法提取出來確定結構，最后發明人經過多次試驗收集利伐沙班重結晶母液，對其進行結構鑒定，并且該雜質的存在對利伐沙班的質量影響很大，故有效地控制和除去該雜質是利伐沙班質量控制的關鍵。發明人經大量的實驗發現，利伐沙班的質量控制在分析方法的建立上必須使用此開環雜質對照品進行定位，因而開環雜質是利伐沙班質量控制的必需品。此外，雜質的存在還有可能引起嚴重的副反應，因而本領域迫切需要有效鑒定利伐沙班合成中產生的雜質。

本發明最終通過以下技術方案解決上述技術問題的。

本發明提供了一種如式I所示的利伐沙班有關物質；

本發明還提供了一種上述如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法：其包括下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物進行酰化反應，制得如式I所示的利伐沙班的有關物質；所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比為1:3～1:3.5；所述的酰化反應的溫度為0℃～30℃；