[發明專利]一種利伐沙班有關物質、其中間體、制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410401165.X
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN105330660B
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 張福利;趙傳猛;裘鵬程;蔣敏;陳松;陳夢珂
• 申請（專利權）人: 國藥集團國瑞藥業有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D263/20;G01N30/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

1.一種如式I所示的利伐沙班有關物質；

2.一種如權利要求1所述的如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于包括下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物進行酰化反應，制得如式I所示的利伐沙班的有關物質；所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比為1:3～1:3.5；所述的酰化反應的溫度為0℃～30℃；

3.如權利要求2所述的如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將有機溶劑、堿和如式III所示的化合物或其鹽酸鹽混合，再與如式IV所示的化合物的有機溶液混合，進行酰化反應，制得如式I所示的利伐沙班的有關物質；所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比為1:3～1:3.5；所述的酰化反應的溫度為0℃～30℃。

4.如權利要求2所述的如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于，所述的酰化反應的溫度為10～20℃；和/或，所述的酰化反應的有機溶劑為鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種；和/或，所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與所述的堿的摩爾比為1:3～1:4；和/或，所述的酰化反應中的有機溶劑與如式III所示的化合物或其鹽酸鹽的體積質量比為10mL/g～50mL/g。

5.如權利要求3所述的如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于，所述的酰化反應的溫度為10～20℃；和/或，所述的酰化反應的有機溶劑為鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種；和/或，所述的如式IV所示的化合物的有機溶液中的溶質為如式IV所示的化合物，所述的如式IV所示的化合物的有機溶液中的有機溶劑為芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的如式IV所示的化合物的有機溶液中的所述的如式IV所示的化合物的含量為20％～35％，所述的百分比是指如式IV所示的化合物的質量占所述的如式IV所示的化合物的有機溶液的總質量的質量百分比；和/或，所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與所述的堿的摩爾比為1:3～1:4；和/或，所述的酰化反應中的有機溶劑與如式III所示的化合物或其鹽酸鹽的體積質量比為10mL/g～50mL/g。

6.如權利要求2所述的如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其特征在于，所述的如式I所示的利伐沙班有關物質的制備方法，其還可進一步包含下列步驟：溶劑或無溶劑中，在50℃～120℃的條件下，將水合肼與如式II所示的化合物進行如下所示的反應，制得如式III所示的化合物；或者，溶劑或無溶劑中，在50℃～120℃的條件下，將水合肼與如式II所示的化合物進行如下所示的反應，制得如式III所示的化合物，然后在有機溶劑中，將制得的所述的如式III所示的化合物與鹽酸進行成鹽反應，制得如式III所示的化合物的鹽酸鹽；