[發明專利]一種4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410400569.7
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN104230611A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 周有駿;孫囡囡;朱駒;呂加國;鄭燦輝;蔣駿航
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07B37/00
• 分類號: C07B37/00;C07C201/12;C07C205/35;C07C67/293;C07C69/157;C07C41/18;C07C43/23;C07C227/18;C07C229/08;C07C209/62;C07C211/52;C07C231/12;C07C23
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物及其制備方法和應用。?

背景技術

近年來，惡性腫瘤已成為我國城鄉居民的首位死因，死亡率呈增長趨勢。當今化療藥物是治療腫瘤的主要方法，其中，分子靶向藥物具有比傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物作用機制更明確、特異性更高、毒性低的特點，是當今抗腫瘤藥物研究的主要方向。由于腫瘤是多基因參與、多種信號影響的多階段性復雜疾病，在腫瘤臨床治療過程中，單靶點抗腫瘤藥物表現出抑瘤譜單一、易出現耐藥等問題。而作用于多個靶點的抗腫瘤藥物能有效切斷多條腫瘤發生途徑，具有更好的治療優勢，同時可避免單靶點藥物易產生耐藥性等問題，已成為目前抗腫瘤藥物研究的熱點領域。?

微管蛋白是腫瘤血管靶向治療的重要靶標。在微管蛋白的三個主要藥物結合位點中，秋水仙堿位點因結合腔的體積較小，且相應抑制劑的結構簡單，相比于紫杉醇位點和長春堿位點更適合開展小分子抑制劑的研究。?

隨著細胞信號轉導通路逐漸被揭示，研究發現靶向作用于與腫瘤分化增殖相關的通路可有效抑制腫瘤生長并降低對正常細胞的傷害，因此在通路中發揮關鍵作用的蛋白激酶成了藥物篩選重要靶點，為發現高效、低毒的靶向抗腫瘤藥物研究指明了方向。?

微管蛋白抑制劑和蛋白激酶抑制劑是目前抗腫瘤藥物研究的兩大熱點領域。微管蛋白抑制劑和多種蛋白激酶抑制劑的研究經驗表明，一些作用機制不同的抑制劑具有相似的結構，甚至某些微管蛋白抑制劑顯示出一定的激酶抑制活性。因此設計發現既作用于微管蛋白又能抑制激酶的抗腫瘤化合物是有可能的，開發全新、高效、低毒的具有微管蛋白和蛋白激酶的多重抑制劑也是十分必要的。?

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物。?

本發明的再一的目的是，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前體化合物或多晶型物。?

本發明的另一的目的是，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物的制備方法。?

本發明的第四個目的，提供一種藥物組合物。?

本發明的第五個目的，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物或多晶型物的在制備藥物中的用途。?

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：?

一種4-(1-取代苯基乙烯基)聯苯衍生物，其結構通式為：

其中，取代基R₁位于2、3、4、5、6位，可以是未取代、單取代、雙取代或多取代，取代基R₁選自下列基團中的一種、兩種或多種：氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，當R₁為雙或三取代時，取代基可以相同或不同；

優選的，取代基R₁位于2、3、4、5或6位，可以是未取代的、單取代的、雙取代的、或多取代的，所述的取代基選自下列基團中的一種、兩種或多種：硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、單溴甲基、二溴甲基、三溴甲基，當R₁為雙或三取代時，取代基可以相同或不同。

更優的，取代基R₁位于2、3、4、5、6位，是單取代的、雙取代或多取代，所述取代基選自下列基團中的一種、兩種或多種：2-NO₂，3-NO₂，4-NO₂，2-CH₃，3-CH₃，4-CH₃，2-OCH₃，3-OCH₃，4-OCH₃，2-F，3-F，4-F，2-CF₃，3-CF₃，4-CF₃，2-CN，3-CN，4-CN，2-NH₂，3-NH₂，4-NH₂，2-OH，3-OH，4-OH，當R₁為雙或三取代時，取代基可以相同或不同；?