[發明專利]一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法

無效

• 申請號: 201410388930.9
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN104132900A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 李丹;章慧;郭棟;方雪明;林登志;丁雷;林麗榕
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: G01N21/31
• 分類號: G01N21/31
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明涉及一種固體手性光譜測試方法，特別是針對晶型手性藥物的一種固體手性光譜測試方法。

背景技術

固體手性光譜不僅能表征手性分子立體構型以及電子結構上的差異，而且可用于鑒別多晶型手性化合物的不同晶型。自從旋光色散(Optical?Rotatory?Dispersion,ORD)光譜儀，以及兼有ORD和ECD檢測功能的第一臺商品化手性光譜儀相繼在1955年和1960年問世以來，ECD光譜已經成為分析手性化合物立體結構和電子躍遷的重要譜學手段，配合X-射線單晶衍射或其他結構分析方法，為人們提供手性分子的絕對構型、優勢構象以及有關反應機理和手性物質光學純度等方面的信息，同時還是具有特殊用途的、其他譜學方法難以替代的光譜指紋技術。此后，基于紅外光譜技術的商品化VCD光譜儀于1997年被成功研發及伴隨的VCD譜理論計算方法的創新發展，使得VCD譜以能夠準確地測定手性分子的絕對構型及其在溶液中的構象分布，以及直接測量手性化合物光學純度的優點而倍受青睞。與ECD譜相比，VCD譜的最大優勢就是不需要化合物中含有UV-Vis-NIR電子躍遷生色團，因此在某些領域應用更廣，成為在紅外區測定分子手性立體化學的一種新譜學方法。總之，VCD與ECD譜的功能互補以及所得數據的相互映證，已經成為當前集成手性光譜研究的主流儀器。

雖然已發展的固體ECD光譜測試方法有單晶法、KBr(或KCl、CsI)壓片法、固態漫反射(積分球)法、成膜法或石蠟油糊法等[章慧,顏建新,吳舒婷,李丹,萬仕剛,丁雷,林麗榕.物理化學學報,2013,29(12):2481-2497]，而且非手性振動光譜(紅外和拉曼)技術主要涉及固體樣品測試，但迄今商品化ECD和VCD光譜儀所依賴的主流測試手段還是溶液法。這就為某些難溶手性化合物、手性包結絡合物，具有動力學活性且只能以手性晶體形式存在(某些手性構象可在固態下被“凍結”)的手性化合物，以及晶型手性藥物的表征帶來很大困難，對于這些晶型手性藥物的固體手性結構(包括其手性構象)表征，除含有重原子效應的單晶X-射線衍射晶體結構分析方法外，尚無其他方法可以勝任，因而近年來人們開始研究固體手性光譜方法。然而不同晶型手性藥物的制樣濃度不可避免的不均勻性及其帶來的測試特殊性制約了測試結果的準確性及可靠性，影響了固體手性光譜測試方法的發展及應用。

發明內容

本發明為解決上述問題，提供了一種準確可靠的晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，通過濃度梯度壓片的手性固體樣品制樣方法，根據不同手性樣品自身的立體結構和手性光譜(ECD和VCD)性質，有針對性地選擇其合適的濃度測試范圍，從而獲得準確可靠的手性光譜圖，建立一種有效的晶型手性藥物檢測方法，并且可應用于不同晶型手性藥物和固體手性功能材料的表征和鑒定。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，包括以下步驟：

(1)依據晶型手性藥物的手性結構確定固體手性光譜測試的質量濃度范圍；

(2)將所述晶型手性藥物與惰性基質混合并充分研磨形成粉末，其中所述晶型手性藥物在所述粉末中的濃度為所述質量濃度范圍中的最大濃度值；

(3)將所述粉末的一半質量進行壓片制成片膜，并在另一半質量的粉末加入預定質量比例的惰性基質進行稀釋，并混合研磨形成粉末；

(4)重復步驟(3)，逐級稀釋直到所述晶型手性藥物在粉末中的濃度為質量濃度范圍中的最小濃度值為止，其中不同濃度值的各個片膜的質量相同；

(5)將所述的各個片膜在相同的測試條件下分別進行固體手性光譜測試，并對所得光譜進行分析對比，從而確定出所述晶型手性藥物的固體手性光譜測試的合適質量濃度；其中所述的固體手性光譜測試包括以下的一種或多種：電子圓二色(ECD)光譜測試、振動圓二色(VCD)光譜測試。

優選的，所述的惰性基質采用溴化鉀。

優選的，所述的步驟(2)中首次混合形成的粉末的質量為60mg，步驟(3)中稱取其中的30mg質量的粉末進行壓片制成片膜，并在剩余的30mg質量的粉末中加入30mg的惰性基質進行稀釋，如此重復步驟(3)進行逐級稀釋制成不同濃度值的片膜，且所述的不同濃度值的各個片膜質量均為30mg。

優選的，所述步驟(1)中主要是根據不同晶型手性藥物本身的立體結構和固體手性光譜性質來確定該晶型手性藥物的質量濃度范圍和梯度以制作質量濃度不同的片膜。