[發(fā)明專利]一種判斷曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌療效的試劑盒及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410386781.2
• 申請(qǐng)日: 2014-08-07
• 公開（公告）號(hào): CN104152556A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐兵河;馬飛;郭繼紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/68
• 分類號(hào): C12Q1/68
• 代理公司: 北京中譽(yù)威圣知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11279
• 代理人: 叢芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種判斷曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效的試劑盒以及SNP在制備該試劑盒中的用途。?

背景技術(shù)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，大多數(shù)國家在過去20年中乳腺癌發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International?Agency?for?Research?on?Cancer，IARC)統(tǒng)計(jì)，2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)138萬，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的22.9％；46萬女性因乳腺癌死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7％，占所有女性死亡的1.7％。中國女性乳腺癌世界標(biāo)準(zhǔn)人口調(diào)整發(fā)病率為21.6/10萬，死亡率為5.7/10萬。我國2003-2007年全國32個(gè)腫瘤登記點(diǎn)女性乳腺癌合計(jì)發(fā)病率為41.64/10萬，居女性癌癥發(fā)病的第1位；合計(jì)死亡率為9.63/10萬，居女性癌癥死因的第6位。研究和了解中國女性乳腺癌的流行因素和遺傳規(guī)律，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對(duì)降低乳腺癌的發(fā)病率具有重要意義。?

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，在組織形態(tài)、分子表型、臨床表現(xiàn)、治療效果及預(yù)后等各方面都存在很大的差異。人類基因組計(jì)劃的研究結(jié)果表明，不同個(gè)體的基因99.9％是相同的，僅僅在序列上有極小(0.1％)的遺傳差異。單核苷酸多態(tài)(SNP)是指在基因組DNA序列中單個(gè)核苷酸的變異，一般指頻率大于1％的單核苷酸變異，是最常見的遺傳變異類型。SNP在人類基因組中廣泛存在，占所有已知多態(tài)性的90％以上，人類基因組中SNP總量約為3*10⁶個(gè)，大概每1000個(gè)堿基就有一個(gè)SNP。研究SNP可以幫助解釋不同群體和個(gè)體疾病易感性、個(gè)體間表型、對(duì)藥物的耐受性及對(duì)環(huán)境因子的反應(yīng)的差異。因此乳腺癌SNP導(dǎo)致的遺傳變異如何決定了乳腺癌的表型及轉(zhuǎn)歸值得我們深入研究。?

在乳腺癌患者中，有20％-30％存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human?epidermal??growth?factor?receptor?2,HER2)基因的擴(kuò)增及其編碼蛋白的過度表達(dá)[Slamon?DJ?et?al.,1987]，且HER2過度表達(dá)常提示乳腺癌預(yù)后不良[Tandon?AK?et?al.,1989]。曲妥珠單抗是人源化抗HER2單克隆抗體，已廣泛用于HER2陽性乳腺癌的臨床治療，單藥治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為35％。曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療可延長(zhǎng)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的總生存期，改善這類病人的預(yù)后。NSABP?B-31、NCCTG?N9831、BCIRG?006和HERA?4個(gè)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果顯示，曲妥珠單抗可使HER2陽性早期乳腺癌患者輔助化療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52％，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33％。2006年FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性早期乳腺癌。?

本發(fā)明通過SNP分析，從基因表型分型上分析其與曲妥珠單抗治療的HER2陽性早期乳腺癌的臨床特征及預(yù)后是否相關(guān)。采用病例-對(duì)照研究的方法，深入研究這些關(guān)鍵基因的多態(tài)性與乳腺癌病理分型及治療之間的關(guān)系，尋找有意義的分子標(biāo)記物，為判斷預(yù)后、篩選高危復(fù)發(fā)人群、選擇個(gè)體化治療提供依據(jù)，從而最終指導(dǎo)臨床。?

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了rs1058808位點(diǎn)和/或rs2517954位點(diǎn)與曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效的相關(guān)性，并據(jù)此開發(fā)了能夠判斷曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者療效的試劑盒，和rs1058808位點(diǎn)和/或rs2517954位點(diǎn)在制備曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效的試劑盒中的應(yīng)用。?

一方面，本發(fā)明提供了用于判斷曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效的兩個(gè)SNP位點(diǎn)，所述的SNP位點(diǎn)是rs1058808位點(diǎn)和rs2517954，當(dāng)rs1058808位點(diǎn)基因型是CC時(shí)，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效差，應(yīng)改變患者的治療方案，當(dāng)rs1058808位點(diǎn)基因型為CG或GG時(shí)，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效好，患者不易復(fù)發(fā)；當(dāng)rs2517954位點(diǎn)基因型是CC時(shí)，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效好，患者不易復(fù)發(fā)，當(dāng)rs2517954位點(diǎn)基因型是CT或TT時(shí)，曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效差，應(yīng)改變患者的治療方案。?