[發明專利]一種17a?羥基黃體酮的制備方法

有效

• 申請號: 201410384023.7
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN104119415B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發明（設計）人: 胡愛國;吳來喜;曾權
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物中間體的制備工藝技術，具體涉及17a-羥基黃體酮的制備方法。

背景技術

17a-羥基黃體酮是一種生產甾體激素藥物的通用中間體。以其為原料，可以生產安宮黃體酮、環丙孕酮甲地孕酮等十多種常用孕激素藥物；以其為原料，經微生物發酵，可得11β,17a-二羥基黃體酮，可生產氫化可的松、潑尼松等十多種常見皮質激素藥物。據WHO統計，2012年，全球市場需求量達2500~2800噸，且每年約以5%左右的速度穩定增長，市場前景廣闊。

17a-羥基黃體酮的傳統生產方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化裂解、消除，獲得的關鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮（簡稱雙烯）為原料，經環氧化、奧氏氧化、上溴、脫溴四步反應制得。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、雙烯的環氧化等工藝，廢水較多，且不易處理，易污染環境；奧氏氧化工藝，采用水蒸汽蒸餾，水耗、能耗大；脫溴工藝，采用活性鎳催化氫化，存在安全隱患。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，人工種植薯蕷植物也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，致使17a-羥基黃體酮生產成本與市場價格大幅增長，業已對全球甾體激素藥物市場產生了重大影響。尋找新的來源廣泛、價廉易得的薯蕷皂素替代資源，低成本生產甾體激素藥物及其中間體，已成行業內共識。國外曾有文獻報道，利用從大豆油生產的殘渣中提取豆甾醇，經現代生物發酵技術，可得到合成甾體激素藥物的另一關鍵中間體4-雄烯二酮，簡稱4AD。由4AD可生產大多數雄激素與蛋白同化激素藥物，也可生產17a-羥基黃體酮，進而生產大多數孕激素與皮質激素藥物。顯然，該方法具有原料來源廣泛，價廉易得，關鍵中間體生產操作簡便，收率較高，相對環保，總成本大幅下降等優點，是替代薯蕷皂素資源生產甾體激素藥物及其中間體的理想方法。USP4,548,748和USP4,500,461均提出了一種以4AD為原料制備17a-羥基黃體酮醋酸酯，從而間接合成17a-羥基黃體酮的方法。USP4,548,748公開的合成路線見附圖1，合成的具體過程是：4AD在甲醇溶劑中，通過堿催化，其分子中的17-酮基與丙酮氰醇緩慢釋放出的氰化氫加成生成中間體17β-氰基-17a-羥基-4-雄烯-3-酮（I）；中間體（I）在二氯甲烷溶劑中，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸催化下與乙二醇縮酮化得中間體17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二撐縮酮(Ⅱ)；中間體(Ⅱ)在二氯甲烷溶劑中，用鹽酸吡啶鹽催化，與乙烯基乙醚反應，生成中間體17β-氰基-17a-(a-乙氧乙基)醚-5-雄烯-3,3-乙二撐縮酮(Ⅲ)；中間體(Ⅲ)的甲苯溶液與甲基鋰的乙醚溶液或甲基氯化鎂的乙醚溶液反應，生成中間體17a-(a-乙氧乙基)醚-孕甾-5-烯-20-亞胺-3,3-乙二撐縮酮(Ⅳ)；中間體(Ⅳ)經冰醋酸處理得中間體17a-(a-乙氧乙基)-醚-孕甾-3,20-二烯-20-胺-3,3-乙二撐縮酮(V)；中間體(V)在冰醋酸水和醋酐混和液中水解、酯化得產品17a-羥基黃體酮醋酸酯。該產品在酸或堿催化下可得17a-羥基黃體酮。上述專利所述間接生產17a-羥基黃體酮的方法，克服了以薯蕷皂素為原料，生產17a-羥基黃體酮的傳統方法中的諸多缺陷，但存在工藝路線長，操作復雜，反應總收率偏低；生產工藝中使用乙醚，存在安全隱患等許多缺點。USP5,132,440針對上述專利缺陷提出新的改進方案，其合成路線見附圖2，具體操作方法是：以專利USP4,548,748中所述中間體(Ⅱ)為原料，省去對中間體(Ⅱ)分子中的17a-羥基的醚保護，直接以甲基氯化鎂格氏試劑對17β-氰基加成，獲得相應的孕甾-20-亞胺中間體，該中間體不經分離出鍋，直接用酸水解，就制得17a-羥基黃體酮，克服了上述專利的工藝缺點。其具體的制備方法是：在氮氣保護下，將219L?2M的甲基氯化鎂四氫呋喃溶液，常壓蒸出100L四氫呋喃，然后加入725L甲苯，繼續在80℃以下常壓蒸出300L四氫呋喃-甲苯混和物，蒸完后，將體系降至0度，然后在0.5小時內將50KG中間體(Ⅱ)與150L甲苯的混懸物加入至上述格氏試劑體系中，并使加料時內溫不超過5℃，加完后，再5℃保溫攪拌反應1小時，反應完后，向反應體系中加入25KG氯化銨溶于200KG水配成的溶液，并加熱至使體系溫度不超過80℃，然后加入鹽酸，使體系的pH値至6.5，再在80℃攪拌反應20分鐘，冷至常溫，分出水層，水層用200L甲苯萃取，萃取液與有機層合并，加入200KG水，加熱蒸盡甲苯，冷卻，過濾，水洗，得中間產品直接加入至500L甲醇中，再加入6.5L鹽酸，回流反應15分鐘后，加入12.5KG的醋酸鈉溶入25L水的溶液，然后蒸出400L甲醇，加入500L水，冷卻，過濾，水洗，烘干，得48KG17a-羥基黃體酮，HPLC含量93%，熔點210-213℃。該專利的工藝合成路線短，操作簡單，收率高，生產相對安全環保。但由于所用格氏試劑活性大，堿性強，造成副反應多，雜質多，產品質量差，需反復精制才能達到商品級的產品質量；同時工藝中混合溶劑使用量大，回收困難。按照USP5,132,440所述方法制備17a-羥基黃體酮，所得產品17a-羥基黃體酮HPLC含量只有93%左右，存在兩個非常明顯的大雜質，其中一個雜質約4.5%為甲基睪丸素，可能是由于甲基氯化鎂的堿性太強，造成中間體(Ⅱ)分子中的17位上氰基、羥基逆向分解為17-酮，該酮基再與甲基氯化鎂發生格氏反應，水解生成甲基睪丸素；另一個雜質約2%為17a-甲氧基黃體酮，可能是因為在此工藝條件下，因中間體(Ⅱ)分子中的17a-羥基沒有保護，而甲基氯化鎂的活性較強，與其發生反應生成17a-甲氧基衍生物。要將含量93%的17a-羥基黃體酮制成商品級17a-羥基黃體酮，需多次精制，精制收率約78-80%，即本工藝生產的總收率只有73-75%。