[發(fā)明專利]黃體酮的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410381887.3
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN104098640A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設計）人: 趙云現(xiàn);李超;余偉;方明山
• 申請（專利權）人: 趙云現(xiàn)
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成技術領域，特別涉及一種黃體酮的制備方法。

背景技術

黃體酮(Progesterone)又稱孕酮，其結構如式(I)所示。黃體酮是重要的孕激素，其在月經(jīng)后期繼續(xù)促進子宮內膜發(fā)育、腺體生長和分支，子宮充血，使內膜由增殖期轉變?yōu)榉置谄冢瑸槭芫寻踩踩雰饶ぷ龊脺蕚洌S體酮還能反饋性地抑制垂體生成素的分泌，從而抑制卵巢的排卵過程。黃體酮在臨床上具有十分重要的用途，例如：用于先兆性流產(chǎn)、習慣性流產(chǎn)、閉經(jīng)或閉經(jīng)原因的反應性診斷；作為女用甾體口服避孕藥的主要成分；作為皮質激素、雄激素和雌激素的前體等。一直以來，黃體酮的合成備受關注。

目前，黃體酮的合成工藝主要為以下幾種方法：用薯蕷皂苷元為原料合成黃體酮；用麥角甾醇為原料合成黃體酮；以豆甾醇為原料合成黃體酮；以膽甾醇為原料合成黃體酮；以17α-羥基為原料合成黃體酮。上述黃體酮的合成方法主要缺陷在于：原料不易得，收率低，約為80％～85％。由此也使得黃體酮的價格居高不下。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明提出一種成本低，收率高的黃體酮制備方法。

為達到上述目的，本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的：

本發(fā)明提供一種黃體酮的制備方法，包括步驟：

a)、在強堿條件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和對甲基苯磺酰甲基異腈在有機溶劑中反應，得到式(II)結構的第一中間產(chǎn)物；

b)、所述第一中間產(chǎn)物與格氏試劑反應，得到式(III)結構的第二中間產(chǎn)物；

c)、所述第二中間產(chǎn)物水解，得到黃體酮。

優(yōu)選地，所述強堿條件由醇鈉或醇鉀形成。

優(yōu)選地，所述醇鈉為叔丁醇鈉，醇鉀為叔丁醇鉀。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。

優(yōu)選地，所述步驟a具體包括：

a1)在惰性氣體保護下，將3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇鉀、乙二醇二甲醚和叔丁醇攪拌混合，并冷卻到-8℃～-3℃；

a2)向步驟a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基異腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完畢后回升溫度到室溫，攪拌2～5小時，提純，得到式(II)結構的第一中間產(chǎn)物。

優(yōu)選地，所述3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和對甲基苯磺酰甲基異腈的重量比為(1.0-1.5)∶1。

優(yōu)選地，所述格氏試劑為濃度為1.5M～4M的甲基氯化鎂溶液。

優(yōu)選地，所述步驟b具體包括：

惰性氣體保護下，在5℃～15℃，向所述第一中間產(chǎn)物的有機溶劑中滴加格氏試劑，滴加完畢后升溫至室溫，反應3h～8h后終止反應，提純，得到式(III)結構的第二中間產(chǎn)物。

優(yōu)選地，所述步驟c的反應溫度為35℃～50℃，反應時間為40min～80min。

優(yōu)選地，所述步驟c具體為：在有機溶劑中，將所述第二中間物與鹽酸溶液混合進行水解反應，得到黃體酮。

本發(fā)明提供一種黃體酮制備方法，該制備方法以成本較低、市場較易獲得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮為原料，經(jīng)三步反應制得黃體酮，具體而言，首先將該3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的17-酮基一步轉化成17β-氰基，然后將17β-氰基轉化成17β-乙酰基，最后將3-乙氧基水解轉化成3-酮基，最終獲得黃體酮。因此，相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明提供的制備方法原料價格低廉，制備工藝簡單，有利于降低黃體酮的制作成本。并且，經(jīng)實驗證明，本發(fā)明提供的黃體酮制備方法具有較高的收率，可達89％～93％。綜上所述，本發(fā)明提供的黃體酮制備方法具有成本低，收率高的優(yōu)點。

具體實施方式

需要說明的是，在不沖突的情況下，本發(fā)明中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。

本發(fā)明實施例公開了一種黃體酮的制備方法，該方法包括如下步驟：

a)、在強堿條件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和對甲基苯磺酰甲基異腈在有機溶劑中反應，得到式(II)結構的第一中間產(chǎn)物；

b)、第一中間產(chǎn)物與格氏試劑反應，得到式(III)結構的第二中間產(chǎn)物；

c)、第二中間產(chǎn)物水解，得到黃體酮。