[發明專利]一種α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201410378098.4
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN105294471A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 胡文浩;馬曉初;劉順英;江俊;呂思瑩;楊楊;姚文峰
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C229/56
• 分類號: C07C229/56;C07C227/18;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成化學技術領域，具體涉及一種α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法，該α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物是重要的化工和醫藥中間體。

背景技術

α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物是許多天然產物的重要中間體骨架結構，傳統的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的化學合成方法是通過先合成復雜的含α-胺基的琥珀酸衍生物，然后通過亨利反應構建消旋的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物；或者先構建復雜的光學純的同時含有硝基和酯基的環丙烷衍生物，然后用胺開環得α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物。(Org.Lett.2012，14，444-447；Org.Lett.2008，10，2809-2812；J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555-555；J.Am.Chem.Soc.2002，39，11689-11698；)上述傳統的合成α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的方法存在很大的局限性：不僅需要先構建復雜的前體化合物也需要多步驟合成，操作繁瑣，反應條件苛刻，底物適用性較窄，得到的產物大部分都是產物結構不夠多樣性等缺點。至今任然沒有一種通用的合成α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的方法。

發明內容

本發明的目的是公開一種原料價廉易得，操作簡單，選擇性好，底物實用性廣的一步法制備如式(I)所示的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的方法。本發明方法是用重氮化合物，芳胺，硝基烯酯作原料，以銠絡合物，手性二烯配體催化下，實現高對映選擇性合成α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物。本發明合成這類化合物的方法是以重氮化合物，芳胺，硝基烯酯為原料的三組分反應。其反應機理是在金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與胺形成氨基葉立德，被硝基烯酯中的碳碳雙鍵所捕獲發生類邁克爾加成，一步構建了α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物。

本發明提出的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法，稱取重氮化合物、芳胺、硝基烯酯、銠絡合物、手性二烯配體；將銠絡合物，手性二烯配體以及吸水劑分子篩和有機溶劑加入反應瓶中；然后將硝基烯酯加入到反應瓶中；接著，將重氮化合物和芳胺溶解于有機溶劑中，得到混合溶液；然后在室溫下，通過蠕動泵將上述混合溶液滴加到反應瓶中，攪拌至反應完成，40℃-50℃下旋蒸去除溶劑，得到粗產品；經柱層析，得到具有高對映選擇性的式(I)所示的α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物純產品。

本發明方法中，所述α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的通式如結構式(I)所示：

式中：

R¹為氫，苯基，間氯苯基，間溴苯基，對溴苯基，對甲基苯基，對甲氧基苯基；

R²為氫，4-氯，4-溴，4，5-二甲氧基；

R³為甲基，乙基，異丙基，叔丁基，芐基。

優選地，R¹為苯基、對甲氧基苯基；R²為氫；R³為異丙基、叔丁基。

本發明合成具有高對映選擇性的式(I)α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的反應方程式是：

其中，所述手性二烯配體結構為

其中，

R¹為氫，苯基、間氯苯基、間溴苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基；

R²為氫、4-氯、4-溴、4、5-二甲氧基；

R³為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、芐基。

優選地，R¹為苯基、對甲氧基苯基；R²為氫；R³為異丙基、叔丁基。

本發明α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法中的反應機理為：首先是催化劑銠絡合物(氯化乙烯基銠)與手性二烯配體發生配體交換，然后形成的手性銠絡合物分解重氮1形成親電卡賓，該親電卡賓物種與體系中的芳胺2形成手性葉立德，該手性葉立德物種被硝基烯酯類化合物3捕捉形成最終的三組份產物4。

本發明中，所述重氮化合物、芳胺、硝基烯酯、銠絡合物、手性二烯配體的摩爾比為重氮化合物∶芳胺∶硝基烯酯∶銠絡合物∶手性二烯配體＝1～1.2∶1～1.2∶1～1.2∶0.01～0.1∶0.02～0.2。優選地，所述重氮化合物、芳胺、硝基烯酯、銠絡合物、手性二烯配體的摩爾比為重氮化合物∶芳胺∶硝基烯酯∶銠絡合物∶手性二烯配體＝1.2∶1.2∶1∶0.02∶0.04。