[發明專利]具有梯度彈性模量的生物可降解聚氨酯及其制備的組織工程纖維支架

有效

• 申請號: 201410357194.0
• 申請日: 2014-07-24
• 公開（公告）號: CN104208748A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 李斌;朱彩虹;楊惠林
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/38;A61L27/58
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 范晴

技術領域

本發明涉及一種彈性模量可調的生物可降解聚氨酯及其制備方法，和它在纖維環組織工程中的應用；具體涉及梯度彈性模量的生物可降解聚氨酯的合成以及所述聚合物在仿生纖維環區域力學差異性結構的纖維環組織工程中的應用。

背景技術

椎間盤退變是臨床上引起下腰痛的主要原因之一，目前的手術治療或生物學干預等手段只能緩解臨床癥狀，卻無法從根本上阻止椎間盤退變。近年來組織工程的出現為永久性修復椎間盤提供了新策略，而纖維環組織工程是成功構建組織工程椎間盤的關鍵環節之一。近期的纖維環組織工程研究主要趨向于從模擬實際纖維環組織的斜行交錯微觀結構入手構建工程支架，很大程度地提高了仿生纖維環的壓縮模量，但是由于仿生纖維環中膠原蛋白和糖胺聚糖等基質水平與實際組織的基質水平相差甚遠，仿生纖維環的力學性能遠達不到實際組織的力學性能。主要是因為目前多數研究的纖維環支架都是單一基質材料，而實際纖維環組織不僅微觀結構復雜，其沿徑向各區域的細胞類型、基質組成和力學特性存在著明顯差異。其內區主要由軟骨樣細胞、纖維軟骨細胞及其分泌的II型膠原蛋白和軟骨聚集蛋白聚糖組成；外區主要由纖維樣細胞及其分泌的I型膠原蛋白、纖調蛋白和核心蛋白多糖等組成；中間區的細胞和基質類型則是內外二區的綜合。細胞類型與所分泌基質的區域遞變造成了纖維環力學性能的遞變，使纖維環具有徑向模量梯度特性。因此，在纖維環組織工程中，除使仿生構件具備與實際組織相似的微觀結構外，還應保證其在基質組成和力學特性上具有與實際纖維環相似的區域特異性，以實現其力學強度的提高。2008年弗吉尼亞大學Li研究組和國內川北醫學院馮剛教授研究組等就從模擬纖維環多區域結構出發，用環狀皮質骨脫鈣骨基質明膠(富含I型膠原)模擬纖維環外區，用聚己內酯三醇蘋果酸接種軟骨細胞作為內區纖維環并層狀環繞皮質骨，發現軟骨細胞在聚合材料上生長并分泌II型膠原及蛋白聚糖，很好的模仿了內區纖維環(富含II型膠原)。

大量研究表明細胞的增殖、遷移與分化會受細胞培養基底的力學性質影響，纖維環細胞對力學效應尤其敏感。賓夕法尼亞大學的Nicoll研究組研究了綿羊椎間盤內層和外層纖維環細胞在單層培養和三維培養過程中的變化，發現經多次傳代或長時間培養后，兩種細胞在細胞形態、基因表達及蛋白表達方面無差異。但是，2011年上海交大戴力揚教授研究組針對大鼠纖維環細胞的研究發現，在不同彈性模量的凝膠上培養時，細胞中基質如Col1α1、Coll2α1、aggrecan的mRNA表達直接受基材的彈性模量調控。由此表明，纖維環工程支架材料的彈性模量將是纖維環組織工程支架設計中一個重要的參數。2006年，賓州大學的Discher研究組發現間充質干細胞的分化也會受到細胞培養基材彈性模量的調控，間充質干細胞于神經組織彈性模量類似的柔軟基材上會分化成神經細胞，于模量更高、與脂肪組織、肌肉組織或骨組織類似的基材上則會依次分化成為脂肪細胞、肌細胞或成骨細胞。近幾年來，已有很多研究表明在組織工程構建中，可以通過構建與目標組織彈性模量接近的支架材料來誘導種子干細胞分化成為目標組織中相應的細胞類型，已成為組織工程學界的研究熱點。

綜上，在纖維環組織工程支架構建中，應考慮到纖維環組織的細胞與基質的區域特異性、以及彈性模量徑向梯度這一特性，除使仿生構件具備與實際組織相似的微觀結構外，還應具有與實際組織相仿的模量梯度特性，以誘導纖維環源干細胞在不同區域分化成為與實際纖維環組織相應類型的細胞，并能維持相應的細胞形態和分泌相應的細胞外基質，使其在基質組成和力學特性上具有與實際組織相似的區域特異性，以恢復纖維環的正常結構和功能。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種具有梯度彈性模量的生物可降解聚氨酯。

為解決上述問題，本發明第一方面提供的技術方案是:一種具有梯度彈性模量的生物可降解聚氨酯PECUU，其軟段為A-B-A型聚碳酸酯二醇，其中A為聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)，B段為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)；硬段為1,6-二異氰酸酯(HDI)和丁二胺(BDA)，聚氨酯的硬段與軟段比例為1.5：1～2.0：1，彈性模量為1.5～15MPa。

本發明的優選技術方案中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)的分子量為1100Da；聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)的分子量為0～2000Da。

本發明的第二方面提供一種組織工程纖維支架的制備方法，所述組織工程支架是由上述生物可降解聚氨酯通過靜電紡絲的方法制備得到，包括以下步驟：