[發明專利]一種減少未知雜質的鞣酸小檗堿合成工藝

有效

• 申請號: 201410354997.0
• 申請日: 2014-07-24
• 公開（公告）號: CN104130254A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 李細海
• 申請（專利權）人: 北京康遠制藥有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07H13/08;C07H1/00
• 代理公司: 北京市中聯創和知識產權代理有限公司 11364
• 代理人: 王錚

技術領域

本發明涉及一種鞣酸小檗堿合成方法，特別是涉及一種可以降低未知雜質含量的鞣酸小檗堿合成工藝，屬于醫藥原料藥合成技術領域。

背景技術

鞣酸小檗堿常用于治療腸道細菌感染性疾病，隨著臨床上進一步的研究，近年來發現其對宮頸糜爛、急慢性咽炎、心律失常、高血壓、血小板聚集、糖尿病、高脂血癥、消化性潰瘍、膽囊炎等疾病的治療也均有滿意的療效。因其無味，改變了鹽酸小檗堿口服味極苦的缺點，更易為兒童及老年人接受。其應用前景十分廣闊。但其合成過程中易產生雜質，經典工藝合成產生的未知雜質大于0.1%，不符合要求，且合成過程中需降溫四次，耗能較大。

劉文江等人在《鞣酸小檗堿的制備工藝改進》一文中對鞣酸小檗堿合成工藝進行了研究，取360g溶于1L熱水中，過濾，用0.9mol/L碳酸鈉調pH至8，加熱至75℃時，緩緩加入100g/L鞣酸溶液使pH為7，攪拌20min，生成鞣酸小檗堿固體沉淀，攪拌后陳化、過濾，固體用蒸餾水洗至用0.06mol/L三氯化鐵試液檢查無藍色反應為止，固體于60℃下干燥。本文所篩選出制備工藝僅僅適合實驗室階段，產量太少，無法滿足市場需求，同時該工藝所得鞣酸小檗堿含量及收率均有待提高。

王其宇在《無味黃連素合成的工藝條件研究》中簡述了無味黃連素（即鞣酸小檗堿）合成工藝，于5000ml反應瓶中將3000ml水加熱至50℃，于攪拌下一次加入鹽酸黃連素60g，升溫至80~85℃，待鹽酸黃連素全溶后，冷卻至70℃，緩慢流加10%碳酸鈉溶液進行中和，中和完畢pH應在7~8之間，繼續攪拌10min，降溫至60℃開始流加15%鞣酸溶液，使無味黃連素析出，加畢，50~60℃持續30min，降溫至30℃以下，并用水洗滌至氯化物合格和0.06mol/L三氯化鐵溶液檢查無藍色為止，濾餅破碎后于60℃以下干燥。本文所篩選出制備工藝步驟繁瑣，所需能耗較高，所獲得產品中檢測出未知雜質較高，同時該工藝所得鞣酸小檗堿含量及收率均有待提高。

專利（申請號：200610095288.0）公開了8-辛基小檗堿鹽酸鹽、合成方法及應用，當中簡述了8-辛基小檗堿鹽酸鹽的合成方法，稱取0.1mol的干燥鹽酸小檗堿置于500ml三頸燒瓶中，加入100ml無水四氫呋喃，使成鹽酸小檗堿混懸液后在氮氣保護下冰浴到-10℃，在氮氣和冰浴保護下，將格氏試劑緩慢加入到小檗堿混懸液，攪拌，加完以后去除冰浴，使回到室溫，加熱回流2h后反應完畢，將反應液離心，取上清液后，再加入四氫呋喃提取，反復多次，用薄層法監測反應產物的提取情況，至原料點很小為止。離心上清液真空濃縮成固體后用甲醇結晶，即得。本合成方法是在氮氣及冰浴的保護下進行，但該工藝過于復雜，所花費時間長，耗能高，生產成本過于大，不適合用于工業化生產鞣酸小檗堿。

目前，經典工藝如下：于500ml反應瓶中加入330ml純化水加熱至50℃，攪拌下一次性加入鹽酸小檗堿6g，升溫至80~85℃使鹽酸小檗堿溶解完全；冷卻至70℃，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，繼續攪拌10min；降溫至60℃，緩慢流加15%鞣酸溶液163.5g，析出鞣酸小檗堿，加畢，50~60℃持續攪拌60min（時間從開始加鞣酸溶液算起）；降溫至30℃，離心機甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍黑色出現，在60℃下干燥至水分至3%以下。

然而鞣酸小檗堿經典工藝合成產生的未知雜質大于0.1%（見附圖2：經典工藝所得產品高效液相色譜圖），不符合要求，且合成過程中需降溫四次（見附圖1：現有技術與本發明時間溫度比對圖），耗能較大，工藝所得鞣酸小檗堿含量及收率均有待提高。因此急需一種可以減少未知雜質、合成過程簡單、耗能較低并且適合工業化生產的鞣酸小檗堿的合成工藝。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種鞣酸小檗堿新合成工藝。

為實現上述目的，本發明可采取下述技術方案：

一種鞣酸小檗堿的合成工藝，該方法具體步驟如下：

第一步：于反應瓶中加入純化水加熱，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿；

第二步：通入氮氣保護或者加入抗氧化劑，升溫使鹽酸小檗堿溶解完全；

第三步：緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續攪拌10min；

第四步：緩慢流加15%鞣酸溶液，析出鞣酸小檗堿，加畢，持續攪拌30min（時間從開始加鞣酸溶液算起）；

第五步：降溫，關閉氮氣，離心機甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍黑色出現，干燥。