[發(fā)明專利]末端取代的三唑希夫堿類結(jié)構(gòu)的化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410352081.1
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104086498A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張遠(yuǎn)強
• 申請（專利權(quán)）人: 張遠(yuǎn)強
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61K31/5377;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與血栓疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。本發(fā)明屬于一類全新骨架的三唑希夫堿類化合物及其衍生物，具體而言，涉及對血栓性疾病有治療作用的一類末端取代的三唑希夫堿類結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。?

背景技術(shù)

蛋白酶激活受體1?(Protease?Activated?Acceptor-1，PAR-1)是最近發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活后通過PAR-1受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-1拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動脈疾病(Acute?Coronary?Syndrome)。已經(jīng)有幾個PAR-1抑制劑處于臨床研究(Chackalamannil?S.,?Thrombin?Receptor?(Protease?Activated?Receptor-1)?Antagonists?as?Potent?Antithrombotic?Agents?with?Strong?Antiplatelet?Effects,?J.?Med.?Chem.,?2006,?49(18),?5389-5403)。?

傳統(tǒng)的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環(huán)節(jié)來抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如COX-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。?

抗血小板藥物多是傳統(tǒng)的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點是出血風(fēng)險比較大。而作為新發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-1拮抗劑，則具有較小的出血風(fēng)險，因此這類化合物可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。?

本發(fā)明公開了一類末端取代的三唑希夫堿類結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑，可以用于制備抗動脈血栓疾病的藥物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽。?

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽的方法。?

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動脈血栓方面的應(yīng)用。?

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。?

本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：?

??????????????????????????????（I）

???其中，

????R選自C1-C5的烷基、C3-C5的環(huán)烷基、OR₁，其中R₁選自C1-C5的烷基和C3-C5的環(huán)烷基。

??

????通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，優(yōu)選自：

R選自C1-C3的烷基、、OR₁，其中R₁選自C1-C3的烷基。

??

????優(yōu)選以下具有通式I的化合物，

??????????????

????????

??

????????。

進(jìn)一步優(yōu)選下列化合物，?

??????。

??

本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成：

。

化合物II和化合物III在酸或者堿的催化下反應(yīng)，得到希夫堿IV；IV與V在堿存在下反應(yīng)得到化合物I。?