[發明專利]經皮吸收促進劑及其外部皮膚制劑

無效

• 申請號: 201410348023.1
• 申請日: 2011-06-16
• 公開（公告）號: CN104188942A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 石田賢哉;小幡譽子;高山幸三
• 申請（專利權）人: 高砂香料工業株式會社
• 主分類號: A61K31/075
• 分類號: A61K31/075;A61K47/10;A61K8/34;A61K9/00;A61Q19/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本申請是中國專利申請201180029592.4的分案申請，原申請的申請日為2011年06月16日，發明名稱為經皮吸收促進劑及其外部皮膚制劑。

技術領域

本發明涉及用于經皮施用藥理學活性成分(component)的經皮吸收促進劑和包括所述經皮吸收促進劑的外部皮膚制劑。更具體地，其涉及經皮吸收促進劑和外部皮膚制劑，二者的經皮吸收性(transdermal?absorbability)和安全性均優異，能夠快速將期望的藥理學活性成分輸送至靶位或者經循環系統遍及全身，并因而有效治療各種疾病。

背景技術

近年來，作為施用藥物的方法，已研發了經皮治療系統(transdermal?therapeutic?system,TTS)，所期望的藥物通過該系統經皮膚輸送至全身，以使藥物可在很長一段時間內發揮其治療效果。例如，用于治療心絞痛的硝化甘油和單硝酸異山梨酯、用于治療高血壓的可樂定(chlonidine)和用于治療更年期失調的雌二醇等已經實際用于TTS中。然而，與口服施用或注射方法相比，藥物的經皮施用不利的方面在于藥物的藥理學活性成分以極低的水平吸收。當藥理學活性成分溶于水時，該問題變得特別嚴重。因此，已急切地嘗試研發能夠作用于充當藥物經皮吸收屏障的角質層的經皮吸收促進劑，因而降低皮膚的屏障功能，從而增強藥物的經皮吸收性。

這些經皮吸收促進劑的已知實例包括非質子溶劑如二甲亞砜和N,N-二甲基甲酰胺(專利文獻1)、陰離子或兩性表面活性劑(專利文獻2和3)和1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(AZONE)(專利文獻4)。另外，已知包括萜烯酮的萜烯類化合物如1-癰(carbone)、薄荷酮和胡椒酮(專利文獻5)和右旋檸檬烯(專利文獻6)。此外，已知對薄荷烷衍生物如l-薄荷醇(專利文獻7)、對薄荷烷-3,8-二醇和3-l-薄荷氧基-1,2-二醇(專利文獻8和9)和N-取代的-對薄荷烷-3-甲酰胺(專利文獻10)。

另外，已報道了二醇類(glycols)、脂肪酸如油酸、脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯等。

文獻列表

專利文獻

專利文獻1美國專利3,551,554

專利文獻2JP-A-51-32724

專利文獻3JP-A-52-83914

專利文獻4JP-A-52-1035

專利文獻5JP-A-2-193932

專利文獻6JP-A-2-207024

專利文獻7JP-A-4-217926

專利文獻8JP-A-2000-143475

專利文獻9JP-A-2000-143543

專利文獻10JP-A-2001-58961

發明內容

發明要解決的問題

然而，從以下三個觀點，即經皮吸收促進效果、安全性(例如，不刺激皮膚)和可用性(例如，具有難聞氣味)來看，專利文獻1至10中所記載的經皮吸收促進劑仍是不足的。因此，已需求研發安全的、具有良好可用性的并發揮優異效果的經皮吸收促進劑。

通過關注上述外部皮膚制劑所產生的問題而做出的本發明的目的在于提供具有優異的經皮吸收促進效果、高度安全性和良好可用性的經皮吸收促進劑，以及包括所述經皮吸收促進劑的外部皮膚制劑。

用于解決問題的方案

作為研發具有如上所述的期望特性的經皮吸收促進劑的深入研究的結果，本發明人已發現異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇顯著促進藥物的經皮吸收。這些化合物為對薄荷烷衍生物，并已知為具有清涼(cooling)效果的物質或具有清新(refreshing)效果的物質。例如，異蒲勒醇已知為具有清涼效果的物質(JP-A-6-65023)、2-(薄荷氧基)乙醇已知為具有清涼效果和清涼保持(cooling?persistent)效果的物質(JP-A-2005-343915)和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇已知為給予舒適清涼感(cool?feeling)或清新感(refreshing?feeling)的物質(JP-A-7-82200)。然而，從未闡明這些物質具有如此顯著的經皮吸收促進效果。此外，從未嘗試過使用這些物質作為經皮吸收促進劑用于藥理學活性成分的經皮吸收。即，首次由本發明人進行此類嘗試，并且本發明人已發現這些物質與常規已知的對薄荷烷衍生物相比具有優異的效果。

本發明包括如下內容。