[發明專利]一種手性1-芐基-3-羥基哌啶的消旋回收方法

有效

• 申請號: 201410337504.2
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104140390A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 林志剛;江岳恒;蔡彤
• 申請（專利權）人: 雅本化學股份有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 徐蓓

技術領域

本發明涉及化合物合成領域，具體涉及一種手性1-芐基-3-羥基哌啶的消旋回收方法。

背景技術

手性1-芐基-3-羥基哌啶是一種重要的醫藥中間體，現有技術有關于手性1-芐基-3-羥基哌啶多采用手性合成或化學拆分法制備，化學拆分法存在非目標構型的手性羥基的回收利用問題，一般采用間接消旋法回收。間接消旋法具體為把羥基氧化成酮，再用硼氫化鈉還原成醇。但上述方法存在工藝復雜，產率低等多種缺陷。因此，仍有待提出改進的手性1-芐基-3-羥基哌啶的回收利用方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的手性1-芐基-3-羥基哌啶的消旋回收方法，解決化學拆分法中，非目標構型的手性羥基的回收利用難以及間接消旋法操作繁瑣產率低的缺陷。該方法未見文獻報道，反應清潔，適合工業化大生產。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種手性N-芐基-3-羥基哌啶的消旋回收方法，以手性N-芐基-3-羥基哌啶為原料，在強堿及高溫的作用下發生消旋反應，形成消旋產物。

上述制備方法用化學反應方程式表示如下：?

其中，所述的手性N-芐基-3-羥基哌啶為(R)-?N-芐基-3-羥基哌啶、(S)-?N-芐基-3-羥基哌啶或二者混合物。

所述混合物中(R)-?N-芐基-3-羥基哌啶與(S)-?N-芐基-3-羥基哌啶的ee值范圍為：0～100%。

本發明所述的方法，其中所述的強堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，優選強氧化鉀，此類強堿有利于消旋更快進行。

本發明所述的消旋反應的溫度為120～300℃，優選為180-200℃；反應時間為1～100小時，優選10～20小時，最優選15小時，在該反應條件下，反應能夠充分完成，且同時兼顧到反應成本及效率。

本發明所述的方法，其中所述手性N-芐基-3-羥基哌啶與強堿的摩爾用量比為1:1~5，優選1:2.5-1:4，更優選1:2.54，在該用例范圍內，能夠有效消旋反應的發生，能夠使其進行的更充分。

此外，本發明所述的方法還包括消旋反應的后處理過程，具體為消旋反應結束后，反應液冷卻至50℃，滴加水稀釋，再流加MTBE溶解產物；反應液冷至室溫，分液，水相以MTBE補充提取一次；合并有機相，少量水洗滌；濃縮得消旋N-芐基-3-羥基哌啶。

采用上述技術方案，本發明得到了一種全新的手性3-羥基哌啶的消旋回收方法可以穩定、批量化得到高質量的消旋N-芐基-3-羥基哌啶，反應安全，高效；異構體方便回收利用，三廢較少。

具體實施方式

以下是本發明的具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的描述，但本發明并不限于此實施例。

實施例1??(R)-?N-芐基-3-羥基哌啶的消旋（一）

1000?ml?三口瓶中，加入(R)-N-芐基-3-羥基哌啶（95.6g，0.5mol），氫氧化鈉50g（1.25mol），升溫190℃，反應15小時，HPLC監控，基本消旋，反應液冷卻至～50℃（表示約50℃），滴加水稀釋，再流加甲基叔丁基醚（MTBE）溶解產物。反應液冷至室溫，分液，水相以MTBE補充提取一次。合并有機相，少量水洗滌。濃縮得消旋N-芐基-3-羥基哌啶：96g，收率：100%。（HPLC：R/S＝51.9/48.1）。?

實施例2??(R)-?N-芐基-3-羥基哌啶的消旋（二）

1000?ml?三口瓶中，加入(R)-N-芐基-3-羥基哌啶（95.6g，0.5mol），90%氫氧化鉀75g（1.27mol），升溫180℃，反應15小時，HPLC監控，基本消旋，反應液冷卻至～50℃，滴加水稀釋，再流加MTBE溶解產物。反應液冷至室溫，分液，水相以MTBE補充提取一次。合并有機相，少量水洗滌。濃縮得消旋N-芐基-3-羥基哌啶：96g，收率：100%。（HPLC：R/S＝50.8/49.2）。?

實施例3??(R)-?N-芐基-3-羥基哌啶的消旋（三）