[發(fā)明專利]一種多西他賽的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410336415.6
• 申請(qǐng)日: 2014-07-15
• 公開（公告）號(hào): CN105287397A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧曉軍;滕鑫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海珀理玫化學(xué)科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多西他賽藥物組合物。

背景技術(shù)

多西他賽(多烯紫杉醇，Docetaxel，C₄₃H₅₃NO₁₄)，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，其抗譜與紫杉醇類似，作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，藥效比紫杉醇強(qiáng)。

體外的研究表明，在人乳腺、結(jié)腸、膀胱和上皮樣的細(xì)胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。體內(nèi)研究表明，多西他賽具有有高度抗腫瘤活性，用藥后鼠腫瘤和小鼠移植腫瘤可完全消退。更重要的是，多西他賽對(duì)紫杉醇耐藥的細(xì)胞株不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生對(duì)多西他賽的交叉耐藥性。

多西他賽為白色或類白色的粉末，是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的溶解度為6-7μg/ml。為了增加其溶解性，目前市售的多西他賽制劑均配方中均需添加吐溫80作為表面活性劑。而采用吐溫80有兩大缺點(diǎn)。

第一個(gè)缺點(diǎn)是給患者帶來(lái)較強(qiáng)的不良反應(yīng)。吐溫80可能引起包括過(guò)敏反應(yīng)、溶血作用、心血管不良反應(yīng)和體液潴留等在內(nèi)的不良反應(yīng)。(《吐溫-80引起動(dòng)物類過(guò)敏反應(yīng)的原因初步探索》，《毒理學(xué)雜志》2007年04期；《藥用輔料吐溫80的藥理、藥動(dòng)學(xué)及分析方法研究進(jìn)展》，《中國(guó)藥事》2008年第22卷第8期)。因此需要提前給患者口服糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行脫敏，對(duì)已經(jīng)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的病人需要注射腎上腺素，這無(wú)疑加重了患者的負(fù)擔(dān)。

第二個(gè)缺點(diǎn)是給藥方法比較復(fù)雜，增加了使用的難度。以泰索帝為例：需要首先混合濃縮藥物與稀釋溶液以制備預(yù)混合溶液，然后用0.9％的生理鹽水將預(yù)混合溶液稀釋，制得預(yù)混合稀釋液后的4小時(shí)內(nèi)對(duì)得到的預(yù)混合稀釋液進(jìn)行約1小時(shí)的滴注。此過(guò)程中需要小心地將混合了稀釋溶液的濃縮藥物顛倒45秒，而不進(jìn)行攪拌，這樣得到的溶液中可能形成氣泡，因此需要將該溶液靜置5分鐘以使氣泡排出。齊魯制藥生產(chǎn)的多西他賽注射液“多帕菲”的產(chǎn)品說(shuō)明書中有如下的說(shuō)明文字：“每瓶標(biāo)示量為1ml:20mg的多帕菲，實(shí)際裝有1.2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當(dāng)于24mg的多西他賽。此容積已經(jīng)對(duì)在準(zhǔn)備過(guò)程中由于藥液粘稠導(dǎo)致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的“死容積”等原因造成的液體損失進(jìn)行了補(bǔ)充。使用時(shí)，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中。為避免藥物過(guò)量引起毒副反應(yīng)。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器！”。

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物自發(fā)形成的一種核殼結(jié)構(gòu)，具有納米級(jí)粒徑。聚合物膠束作為一種給藥載體由Bader等在1984年首次提出。使用兩親性嵌段共聚物將藥物包封在膠束的疏水內(nèi)核內(nèi)，達(dá)到增溶難溶性藥物進(jìn)一步提高生物利用度的效果。此外，良好的聚合物膠束能延長(zhǎng)藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，降低藥物毒性，及能通過(guò)EPR效應(yīng)達(dá)到被動(dòng)靶向作用。

采用聚合物制成多西他賽膠束制劑能克服市售多西他賽藥劑的缺點(diǎn)，但目前對(duì)于多西他賽的膠束研究成果普遍缺乏實(shí)用價(jià)值，主要的缺點(diǎn)包括粒徑太大而無(wú)法發(fā)揮EPR效應(yīng)，載藥量過(guò)低、制劑穩(wěn)定性差等。例如山東大學(xué)的于克煒采用普朗尼克F68作為膠束載體，維生素ETPGS做增溶劑，對(duì)多西他賽進(jìn)行包裹，結(jié)果制得的多西他賽膠束平均載藥量?jī)H有0.923％，而平均粒徑高達(dá)135.1±3.42nm(于克煒，《多西他賽聚合物膠束的研究》)。山東大學(xué)翟光喜等人采用TPGS、MPEG-PLA、CSO-SA為膠束載體材料得到多西他賽膠束，載藥量不超過(guò)5.2％《一種載多烯紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法》，專利申請(qǐng)?zhí)枺?01210372072.X)。

凍干粉是一種保藏藥物的有效方法。將需要干燥的制品在低溫下使其所含的水分凍結(jié)，然后放在真空的環(huán)境下干燥，讓水分由固體狀態(tài)直接升華為水蒸氣并從制品中排除而使制品活性干燥。該方法有效地防止了制品理化及生物特性的改變，有效保護(hù)熱敏性藥物有效成份的穩(wěn)定性；凍干制品在干燥后形態(tài)疏松、顏色基本不發(fā)生改變，加水或者親水性有機(jī)溶劑后能夠快速溶解并恢復(fù)原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空條件下進(jìn)行，對(duì)于一些易氧化的物質(zhì)具有很好的保護(hù)作用；制品經(jīng)過(guò)凍干后水份含量非常低，使制品的穩(wěn)定性提高，受污染的機(jī)會(huì)減小，這不僅方便了運(yùn)輸還延長(zhǎng)了制品保存期限。