[發(fā)明專利]聯(lián)苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410332005.4
• 申請(qǐng)日: 2014-07-11
• 公開（公告）號(hào): CN104095833A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高昊;姚新生;鄭易之;陳國(guó)棟;郭良棟;孫翔;趙歡;李小霞;孔明珠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/085
• 分類號(hào): A61K31/085;A61P25/28;C12P7/22;C12R1/66
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 張燕玲;陳燕嫻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然藥物領(lǐng)域，特別涉及一種具有抑制β-淀粉樣蛋白(Amyloid-β，Aβ)聚集活性的聯(lián)苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途。

背景技術(shù)

老年癡呆是一種由腦部疾病引起的，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病綜合征，其表現(xiàn)為智力(包括記憶力、學(xué)習(xí)能力、方向辨認(rèn)能力、語(yǔ)言能力、理解能力以及判斷力)上的減退。老年癡呆一般常見的有阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)、血管性癡呆病(Vascular?dementia，VA)、路易體癡呆病(Dementia?with?Lewy?bodies，DLB)以及額顳癡呆(Frontotemporal?dementia，F(xiàn)TD)等4種類型。在所有的癡呆患者中，阿爾茨海默病患者占50-70％，是老年癡呆中最常見的類型。

目前已經(jīng)上市治療阿爾茨海默病的藥物主要以乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑(NMDA)為主，這些藥物能在一定程度上改善患者的癡呆癥狀，但不能從根本上阻止病情的惡化、逆轉(zhuǎn)病情，因此尋找治療阿爾茨海默病新的藥物十分重要。

關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，一般認(rèn)為Aβ聚集體的形成是引發(fā)阿爾茨海默病的重要原因。Aβ由37–42個(gè)氨基酸組成，其中Aβ₄₀在人體內(nèi)產(chǎn)生最多。雖然Aβ₄₂在人體內(nèi)不多，只有Aβ₄₀的1/99，但Aβ₄₂因能自發(fā)聚集，其聚集體毒性更大。因此抑制Aβ₄₂聚集已成為研制阿爾茨海默病治療藥物的重要靶標(biāo)之一。

目前發(fā)現(xiàn)具有抑制Aβ聚集活性的化合物主要有：1)肽類抑制劑，如PPI-1019、SEN-304、SEN606等；2)人工合成的小分子化合物，如Tramiprosate、Clioquinol、Scyllo-inositol、Congo?red(剛果紅)等；3)植物來(lái)源的小分子化合物，如EGCG(表沒食子兒茶素沒食子酸酯)、α-Mangostin、PGG(1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucopyranose)等；4)細(xì)菌來(lái)源的小分子化合物，如α-D-mannosylglycerate、ectoine、hydroxyectoine等。其中EGCG(NCT00951834)已處于臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)階段。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種聯(lián)苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

一種聯(lián)苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途，所述聯(lián)苯醚類化合物具有如式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：

其中R₁＝H，R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH，R₅＝H且R₆＝H；或R₁＝H，R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH，R₅＝OH且R₆＝OH；或R₁＝OH，R₂＝H，R₃＝CH₃，R₄＝H，R₅＝OH且R₆＝OH。

所述聯(lián)苯醚類化合物即為diorcinol、violaceol-I和violaceol-II。

所述β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑應(yīng)用于制備治療阿爾茨海默病的藥物。

所述聯(lián)苯醚類化合物是通過(guò)曲霉屬真菌(Aspergiulls?sp.)16-20-8-1發(fā)酵、分離得到；

所述曲霉屬真菌(Aspergiulls?sp.)16-20-8-1從采自中國(guó)吉林長(zhǎng)白山的地衣平盤軟地卷無(wú)芽變種中分離，經(jīng)分類學(xué)研究鑒定為曲霉屬真菌(Aspergiulls?sp.)，并于2014年1月26日保藏于中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心，保藏編號(hào)為CGMCC?No.8619。

所述聯(lián)苯醚類化合物按以下方法制備得到：