[發明專利]2-氰基-4’-甲基聯苯的制備方法

有效

• 申請號: 201410320069.2
• 申請日: 2014-07-07
• 公開（公告）號: CN104072387A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 郭長法;茅曄;周雄飛;徐健;李星;萬國華;劉杰;莊程翰
• 申請（專利權）人: 山東漢興醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/50
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及一種抗高血壓藥物中間體的制備方法，特別涉及一種2-氰基-4’-甲基聯苯的制備方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

2-氰基-4’-甲基聯苯，又名沙坦聯苯，CAS號：114772-53-1，是一種重要的醫藥中間體，廣泛應用于多種新型沙坦類抗高血壓藥物的合成。沙坦類抗高血壓藥物因其降壓作用明顯，耐受性好，具有對心血管疾病的獨特療效和保護作用，具有巨大的市場潛力。

目前2-氰基-4’-甲基聯苯的合成方法有很多種，主要分為傳統的有機合成法和過渡金屬催化合成法，下面分別進行介紹。

Carini等人以水楊酸或鄰茴香酸為原料，應用Meyer反應，經過中間體噁唑啉最終合成了2-氰基-4’-甲基聯苯，總收率60％(Carini?DJ.et?al.,J?Med?Chem,1991,34(8),2525-2547)。該合成方法初始原料便宜，無副產物二甲基聯苯，但是路線長，輔助材料消耗多，設備投資大，不適合工業化生產。反應路線如下；

采用過渡金屬催化合成法主要包括MnCl₂催化偶聯法、Suzuki偶聯法和Negishi偶聯法。日本專利申請JP08109143公開了一種2-氰基-4’-甲基聯苯的合成方法，該合成方法采用對甲苯基鹵化鎂與鄰氯苯腈在MnCl₂催化下直接合成2-氰基-4，-甲基聯苯，工藝路線短，原料易得，催化劑便宜，可操作性強，很多工廠都采用該工藝路線，但是現有生產工藝副產物較多，收率低，成本高，不適合商業化生產。反應路線如下：

2-氰基-4’-甲基聯苯還可以采用Suzuki偶聯法進行合成，以對甲基氯苯為起始原料制得對甲基硼酸，然后在NiCl(PPh₃)₂的催化下，對甲基硼酸與鄰氯苯腈發生Suzuki偶聯得到2-氰基-4’-甲基聯苯，路線如下：

該路線偶聯收率高達93～95％，無副產物，但是輔助材料消耗多，制備對甲基苯硼酸需要低溫，且原料不易回收，同時用到催化劑和大量無機堿，對環境污染較大。

在鈀和鎳的共同催化下，鄰氯苯腈和鋅試劑發生Negishi偶聯可以得到2-氰基-4’-甲基聯苯，反應式如下：

該路線原料易得，路線簡單，但是催化劑價格較高，有時還需要用到復合型催化劑，不具備成本優勢。工業上開發綠色環保型和可回收催化劑為現在開發熱點。

發明內容

本發明提供了一種2-氰基-4’-甲基聯苯的制備方法，該制備方法的原料轉化率高，選擇性好，成本更加低廉，適合于工業化生產。

一種2-氰基-4’-甲基聯苯的制備方法，包括如下步驟：

(1)用鎂粉和對氯甲苯在引發劑存在下于四氫呋喃中反應，反應結束后，得到對甲苯基氯化鎂格氏試劑；

(2)在氯化錳的催化下，向反應底料中加入鄰氯苯腈的四氫呋喃溶液，再滴加對甲苯基氯化鎂格氏試劑進行偶聯反應，反應完全后取部分反應液進行后處理得到2-氰基-4’-甲基聯苯，將剩余的反應液作為下一次的偶聯反應的反應底料。

本發明中，步驟(2)中的反應底料中含有剩余的活性中間體，可以用于增強偶聯反應的催化效率，提高反應的轉化率，同時，還可以降低格氏試劑在體系中的反應濃度，達到減少二甲聯苯生成的目的。并且還能夠降低反應中的溶劑用量，降低成本，并且放大生產時，收率不降低，適合工業化生產。同時每次反應完成之后，取部分反應液進行后處理，將剩余的反應液作為反應底料進行循環套用，從而實現所述2-氰基-4’-甲基聯苯的連續化生產，實現多次套用，提高生產效率。

上述步驟的反應式如下：

步驟(1)：

步驟(2)：

步驟(2)中，進行后處理的反應液和循環套用的反應液的用量可以根據后續套用的規模確定，作為進一步的優選，所述的部分反應液占總反應液的50％～90％。此時，能夠保證每次獲得足夠的反應產物，又能使后續反應連續地進行。套用次數可以為多次，直至反應底料中的雜質含量過高，影響到后續反應為止，試驗表明，套用20次以下反應能夠照常進行。

步驟(2)中，每一次的反應底料來自于上一次的反應液，但是，首次反應時，所述的反應底料為四氫呋喃。首次反應時，所用的四氫呋喃能將原料充分溶解即可，無特別嚴格的要求，使用量一般為對甲苯基氯化鎂格氏試劑摩爾量的5～15倍。