[發(fā)明專(zhuān)利]基于3-羥基色原酮結(jié)構(gòu)的Raf激酶抑制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410319764.7
• 申請(qǐng)日: 2014-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105315252A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周湘;董高超;盧曉林;鄭瑩;陸濤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D311/56
• 分類(lèi)號(hào): C07D311/56;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02;A61P7/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)3-羥基色原酮類(lèi)化合物、它們的制備方法、含些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為Raf激酶抑制劑以及腫瘤抑制的用途。

背景技術(shù)

Raf激酶已成為一個(gè)治療腫瘤的重要的藥物作用靶點(diǎn)。Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中處于中樞地位，其作為抗腫瘤的靶點(diǎn)在基礎(chǔ)研究與藥物開(kāi)發(fā)方面受到了廣泛關(guān)注，為腫瘤的靶向治療提供了令人可喜的前景。Raf激酶作為Ras的下游效應(yīng)器在此通路中起到關(guān)鍵性作用，突變的Raf激酶能使ERK通路持續(xù)激活，并最終導(dǎo)致諸多生理功能，如細(xì)胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及腫瘤的發(fā)生。2005年，由OnyxPharmaceuticals(Emeryville，CA，USA)與Bayer(Leverkusen，Germany)公司合作研發(fā)的Raf-1抑制劑Sorafenib(BAY43-9006)已被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎癌；2007年FDA又批準(zhǔn)其用于治療肝癌。Sorafenib是一種雙芳基脲類(lèi)化合物，能強(qiáng)效抑制Raf-1激酶從而阻斷Ras/Raf/MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，臨床數(shù)據(jù)顯示Sorafenib對(duì)腎癌、前列腺癌，直腸癌，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤疾病都具有較好的治療作用。2011年至今，美國(guó)FDA又已批準(zhǔn)2個(gè)選擇性B-Raf激酶抑制劑上市：Vemurafenib和Dabrafenib。這兩個(gè)抑制劑的成功上市，進(jìn)一步增強(qiáng)了這類(lèi)化合物抑制腫瘤的臨床效果和研究?jī)r(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明研究了Vemurafenib與Raf激酶的結(jié)合模式，并結(jié)合AUTODOCK3.05對(duì)接軟件的計(jì)算結(jié)果以及藥物設(shè)計(jì)基本原理(如拼合、生物電子等排)，對(duì)Vemurafenib進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)新穎，預(yù)測(cè)活性較好的系列目標(biāo)化合物。計(jì)算機(jī)計(jì)算結(jié)果和初步藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所設(shè)計(jì)的化合物與先導(dǎo)化合物有相似的作用機(jī)理，可能保留Vemurafenib對(duì)靶的作用。活性水平超過(guò)或近似Vemurafenib或Sorafenib。通過(guò)這些工作，期望得到選擇性強(qiáng)，藥效好，毒副作用小的先導(dǎo)化合物。

本發(fā)明的化合物通式A如下：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉各自獨(dú)立的表示氫、羥基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、鹵素、氰基；

R₆表示1-5個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、五元芳雜環(huán)、六元芳雜環(huán)、苯基或取代苯基；

X₁表示-CH₂-、-CO-或-CONH-；

X₂表示-CO-、-CONH-或-SO₂-。

上述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以是：

N-(4-氟-3-((3-羥基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B1)，

N-(4-氟-3-((7-氯-3-羥基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B2)，

N-(4-氟-3-((7-氟-3-羥基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B3)，

N-(4-氟-3-((6-溴-3-羥基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B4)。

本發(fā)明的部分化合物制備方法如下：

本發(fā)明化合物都可以用上述的制備方法制備得到，根據(jù)取代基的不同和取代基位置的不同選用相應(yīng)的原料即可。

藥理測(cè)試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有Raf激酶抑制活性，可用于預(yù)防或治療與Raf激酶抑制劑有關(guān)的臨床疾病，這些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃癌或間皮瘤等。

藥理活性測(cè)試：

一、BRaf^V600E激酶活性測(cè)試材料和方法