[發明專利]一種可治療急性肺損傷等炎性疾病的單邊三氟甲基取代的二芐烯基環戊酮

有效

• 申請號: 201410315517.X
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN104829440B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 馮建鵬;劉志國;胡杰;王怡;俞鵬天;陳文波;張亞利;梁廣
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07C47/47
• 分類號: C07C47/47;C07C45/64;A61K31/122;A61P29/00;A61P11/00;A61P19/02;A61P19/08;A61P25/00;A61P17/00;A61P37/06;A61P1/16;A61P1/18;A61P37/08
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 張勛斌

本發明提供了具有緩解炎癥引起的急性肺損傷醫療用途的新型單邊三氟甲基二芐烯基環戊酮。另外，本發明還提供了該化合物的藥物組合物以及抗炎用途等。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，本發明涉及具有急性肺損傷治療作用的一種含有單邊三氟甲基取代的二芐烯基環戊酮化合物。另外，本發明還涉及這種化合物的藥物組合物以及抗炎用途等。

背景技術

炎癥作為一種重要的病理過程在人體中十分常見，它本身是作為機體對于外來的或者異體的刺激的一種自身免疫應答。而當這種應答失調或者過分應答導致機體的自損傷時，就演變成了炎癥。在炎癥過程中，損傷因子會直接或間接造成組織和細胞的破壞。急性肺損傷(Acute Lung Inflammation，ALI)是由各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致急性低氧性呼吸功能不全。急性肺損傷以肺泡和肺實質中的急性炎癥過程為特征并且具有高發病率和死亡率的特點。ALI/ARDS的發病機制非常復雜，這是由于機體常遭受內源性或外源性致病微生物及其代謝產物的侵襲，以及中毒、休克、急性胰腺炎等均可引發機體組織細胞炎癥反應，繼而引發感染、膿毒血癥等，并進一步誘發機體產生大量的炎性細胞因子主要有IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α等。多項臨床研究表明，由炎癥因子和趨化因子形成的復雜的網絡在介導、放大和延續急性肺損傷的過程中起重要作用。

所以大多數的疾病都伴隨著炎癥的介導和發生，而炎癥的介導和發生又使得疾病對于機體的損傷加重，如急性肺損傷、風濕性關節炎、糖尿病合并癥、 癌癥、動脈粥樣硬化、炎性腸病等。在這些過程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。

本發明人經過長期和艱苦的研究實驗，并且憑借一些運氣，獲得了一系列單邊三氟甲基取代姜黃素類似物，發現它們具有抗炎活性，尤其是能用于治療由TNE-α和/或IL-6超出正常量表達和釋放而導致的急性肺損傷。

目前還沒有含有2位三氟甲基單邊取代的二芐烯基環戊酮類化合物治療炎癥引起急性肺損傷的研究報道，本發明人經過長期和艱苦的研究實驗，獲得了一類結構中含有三氟甲基單邊取代的二芐烯基環戊酮。后續生物實驗發現該化合物具有較好的抗炎活性，尤其是能用于治療由TNF-α和/或IL-6超出正常量表達和釋放而導致的急性肺損傷。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供新的急性肺損傷及抗炎藥物。

具體而言，本發明提供了式(I)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽：

R為1到3個甲氧基取代基，取代基可以連在苯環的任何位置。在所有甲氧基的取代中，優選自下列兩個化合物

2-[(E)-2-甲氧基芐烯基]-5-[(E)-2-三氟甲基芐烯基]環戊酮

2-((E)-2-methoxybenzylidene)-5-((E)-2-trifluoromethylbenzylidene)cyclopentan-1-one

2-[(E)-2，3-二甲氧基芐烯基]-5-[(E)-2-三氟甲基芐烯基]環戊酮

2-((E)-2，3-dimethoxybenzylidene)-5-((E)-2-trifluoromethylbenzylidene)cyclopentan-1-one