[發明專利]一種巴多昔芬醋酸鹽晶型A的制備方法

無效

• 申請號: 201410302552.8
• 申請日: 2014-06-30
• 公開（公告）號: CN104030963A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 吳勇;海俐;胥濤;裴叔宸;屈博毅
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種巴多昔芬醋酸鹽晶型A的制備方法。

背景技術

巴多昔芬醋酸鹽（bazedoxifene?acetate，商品名：Conbriza），化學名：1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸，結構式如下：

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巴多昔芬是由惠氏（wyeth）公司于1997年研發的第三代選擇性雌激素受體調節劑（SERMs），除了具有前兩代SERMs對于骨質疏松癥的治療效果外，它沒有如雷洛昔芬有潮熱發生率增加的反應，對心血管以及乳腺的刺激都較前兩代SERMs要小，也基本沒有使子宮內膜增生的副作用，療效確切，耐受性高，毒副作用小，具有廣闊的市場前景。

WO?2010/118997?A1、WO?2011/022596?A2，?US?5998402、US?6479535公開了巴多昔芬醋酸鹽的合成方法，特征為該鹽的熔點為176~178℃；?US?7683051、US?2010/0310870?A1，?EP?2311805?A1，?WO?2005/100316?A1、WO?2009/102711?A1、WO?2009/102778?A1、WO?2010/151541?A1披露了巴多昔芬醋酸鹽晶型A的制備方法，不管在水中還是在非水的有機溶劑中，晶型A都具有比晶型B更加優良的溶解性，這提高了晶型A的生物利用度，從而更有利于藥物在人體內的分布與吸收。但是晶型A為亞穩態晶型，而晶型B為熱力學穩定晶型，晶型A在有機溶劑中（如乙醇或者乙醇與其它溶劑的混合物）時，非常容易轉變為晶型B或者晶型D，所以制備出純度超過99%的晶型A具有較大的難度。

由于巴多昔芬醋酸鹽晶型A在藥物制劑中具有更好的生物利用度，市售的晶型均為多晶型A，因此需要一種新的、重現性強的、收率與純度高的制備巴多昔芬醋酸鹽晶型A的制備方法。上述公開的制備巴多昔芬醋酸鹽晶型A的方法中，不管是直接成鹽（如US?7683051）還是轉晶制備其晶型Ａ（如WO?2009/102711?A1），重現性都較低，本發明相較于上述方法，重現性好，收率較高，能夠制備出基本上不含晶型B，晶型A純度超過99%的巴多昔芬醋酸鹽晶型A。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供一種巴多昔芬醋酸鹽晶型A的制備方法。該制備方法重現性好、收率與純度都較高。該方法包括：

A、對Pd/C催化劑的含水量進行嚴格的控制；

B、在一定溫度下，在Pd/C催化劑存在下將六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚與氫氣在有機溶劑中接觸，得到包含巴多昔分游離堿的第一反應混合物，該混合物基本不含六亞甲基亞胺苯甲氧基吲哚；

C、過濾Pd/C催化劑，并向濾液中加入抗氧化劑得到第二反應混合物；

D、向第二反應混合物中加入冰醋酸，攪拌制得巴多昔芬醋酸鹽晶型B；

E、將步驟D中所得巴多昔芬醋酸鹽晶型B純化得到晶型B的精制品；

F、將晶型B溶于有機溶劑中，升溫至適當溫度溶解制成巴多昔芬醋酸鹽溶液；

G、將巴多昔芬醋酸鹽溶液冷至適當溫度過濾；

H、向濾液中加入巴多昔芬醋酸鹽醋酸鹽晶型A的晶種；

I、將包含晶種的溶液放于室溫下一段時間；

J、將包含晶種的溶液冷至一定溫度下析晶；

K、析晶一段時間后過濾；

L、濾餅干燥烘干得巴多昔芬醋酸鹽晶型A。

作為優選方式，所述步驟A中，Pd/C催化劑是濕潤碳上的非還原性Pd，Pd含量為10%，其中Pd/C催化劑的含水量對于巴多昔芬醋酸鹽晶型A的析出是一個關鍵性因素。表一顯示了Pd/C催化劑的含水量對析晶的影響。

表一