[發明專利]口服藏紅花酸緩釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201410292579.3
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN104042583A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 徐希明;鐘慧;朱源;余江南;李強
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/202;A61P35/00;A61P9/10;A61P9/12;A61P39/06;A61P1/16;A61P7/08
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術領域：

本發明涉及一種難溶性藥物口服緩釋制劑及其制備方法，特別是一種口服藏紅花酸緩釋制劑及其制備方法。

背景技術：

緩釋制劑(Sustained?Release?Preparations)系指用藥后能在長時間內持續放藥以達到長效作用的制劑，其藥物釋放主要是一級速率過程。控釋制劑(Controlled?Release?Preparations)系指藥物能在預定的時間內自動以預定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍之內的制劑，其藥物釋放主要是在預定的時間內以零級或接近零級速率釋放。緩/控釋制劑作為一種多單元劑型，具有傳統固體制劑所不可比擬的優點。緩/控釋制劑釋藥緩慢，血濃度平穩，延長作用時間，減少毒副反應；通過包衣和組合技術可以靈活地調節藥物釋放速率以達到預期血藥濃度；口服后可大面積均勻分散在胃腸道，可以減少體內吸收的個體差異，胃腸道刺激性小(唐勤,張繼芬,侯世祥,等.中藥口服緩控釋制劑的研究進展[J].中國藥學雜志,2013,48(2):953-957)。制備緩/控釋制劑通常需要先將藥物溶解，再加入緩/控釋輔料，采用適當的工藝制成緩/控釋制劑。難溶性藥物若直接制備成常規的緩/控釋制劑，由于藥物溶解度小，體內血藥濃度低，難以維持治療濃度，通常需要先采用增溶技術增加藥物的溶解度，再以增溶后的物料為原料，制備緩/控釋制劑，即先增溶再緩釋。

難溶性藥物的增溶技術主要包括：合成前體藥物技術、包合物技術、固體分散技術、共晶技術、滲透泵技術、脂質體增溶、膠束增溶、微乳增溶等(冀艷艷,韓國華,朱澄云.改善口服難溶性藥物生物利用度的方法[J].中國藥劑學雜志,2012,10(5):86-92)。難溶性藥物緩/控釋制劑因釋藥機理的不同可分為：骨架型制劑、滲透泵型制劑、膜控型緩釋制劑、緩釋環糊精包合物、緩釋固體分散體等類型。固體分散技術(solid?dispersion,SD)是將藥物高度分散于固體載體中，形成的一種以固體形式存在的分散系統，藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1mn之間。由于載體的抑晶作用，藥物在固體分散體中以微晶、分子或無定型狀態高度分散，同時藥物的可潤濕性增加，藥物在接觸胃腸液后，溶出速率加快，生物利用度提高。以固體分散體制備緩/控釋制劑的顯著優點在于：既可直接制備，又可以先制成速釋型固體分散體，再以速釋型固體分散體為原料，選用緩/控釋材料制備緩/控釋制劑。凝膠骨架性緩釋技術的顯著優點在于制備方法簡單，不需要特殊設備，輔料易得，價格便宜，制備過程中影響因素少，重現性好，易于工業化生產。

藏紅花酸(英文名：Crocetin)其化學名稱為2-萘酚-8-磺酸鉀(或稱：7-羥基-1-萘磺酸鉀)，分子式C₁₀H₇KO₄S；分子量262.32，具有下述化學結構：

藏紅花酸為鳶尾科番紅花屬藏紅花柱頭中的主要化學成分之一，又稱番紅花素，西紅花酸，反式藏花酸。藏紅花酸熔點285℃，極難溶于水以及除吡啶和與吡啶相似的有機堿以外的常用有機溶劑。藏紅花酸具有抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗高血壓及治療出血性休克作用，還具有抗氧化和保肝利膽的作用(寧娜,韓建軍.西紅花酸藥理作用的研究進展[J].海峽藥學,2014,26(1):45-48)。

藏紅花酸目前還沒有上市的劑型，有相關增加溶解度專利一份(一種提高西紅花酸水溶性的方法，專利號：200710176537.3)，該專利通過包合技術和固體分散技術增加西紅花酸溶解度。本發明則在通過固體分散技術增溶的基礎上研制藏紅花酸緩釋片，將維持較長時間的有效血藥濃度，提高生物利用度，增強藏紅花酸的效果。

發明內容：

本發明選用水溶性載體材料聚維酮(PVP-K30)，采用溶劑法制備藏紅花酸速釋固體分散體，利用固體分散體技術改善難溶性藥物藏紅花酸的溶解度；再以藏紅花酸速釋固體分散體為原料，選擇具有緩釋作用的骨架型材料羥丙甲纖維素(HPMC)，采用濕法制粒制備藏紅花酸水凝膠骨架型緩釋制劑。本發明基于先速釋后緩釋的“雙釋藥”機理，提供了一種釋藥平穩、生物利用度高、給藥次數少、患者順應性好、穩定性好的口服藏紅花酸緩釋制劑。

本發明的技術方案如下：

一種口服藏紅花酸緩釋制劑，它包括下列組分：

上述的口服藏紅花酸緩釋制劑，所述的聚維酮-K30可以以聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆188替代，但經篩選，優選的是PVP-K30。