[發(fā)明專利]可注射型載藥黃原膠/甲基纖維素復(fù)合溶液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410289958.7
• 申請日: 2014-06-26
• 公開（公告）號(hào): CN104083320B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚萍;劉志佳
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K9/08;A61K47/38
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有剪切變稀和熱致凝膠化性能的可注射型載藥黃原膠/甲基纖維素復(fù)合溶液及其制備方法。

背景技術(shù)

可注射型水凝膠由于具有操作簡單，力學(xué)性能可控，可填充不規(guī)則缺陷以及可以非侵入方式注射到特定的組織和部位等優(yōu)點(diǎn)，在藥物傳遞，細(xì)胞封裝以及組織工程等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。其中，具有剪切變稀性質(zhì)的水凝膠或高粘度凝膠前體溶液在剪切力作用下處于低粘度的流體狀態(tài)，當(dāng)剪切停止時(shí)能夠迅速恢復(fù)至原先的水凝膠或高粘度溶液狀態(tài)。這一特征使得剪切變稀可注射型水凝膠可以有效地避免注射后滲漏至鄰近組織，避免包載藥物的大量流失。

黃原膠是一種由Xanthomonas?campestris?發(fā)酵產(chǎn)生的陰離子胞外多糖。黃原膠由線性（1-4）-β-D-葡萄糖連接的主鏈以及每隔兩個(gè)葡萄糖殘基連接的帶負(fù)電荷的三糖側(cè)鏈組成[Soft?matter,?2013,?9,?3063-3073.]。黃原膠在水溶液中具有兩種不同的構(gòu)象：較低溫度下是有序的雙股螺旋構(gòu)象，較高溫度下是無序結(jié)構(gòu)構(gòu)象；從有序結(jié)構(gòu)到無序結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變溫度依賴于溶液的離子強(qiáng)度，一般在40~50℃[Biomacromolecules,?2014,?15,?1160-1170.]。由于黃原膠分子鏈之間的氫鍵作用，低濃度的黃原膠溶液表現(xiàn)出弱凝膠性質(zhì)并且具有剪切變稀性質(zhì)。黃原膠分子鏈間的聚集行為可以通過溶液的黃原膠濃度、離子強(qiáng)度和溫度進(jìn)行調(diào)控[Soft?matter,?2013,?9,?3063-3073.]。

甲基纖維素是甲基化疏水修飾的纖維素衍生物，具有良好的生物相容性[Macromolecules,?2013,?46,?300-309.]。當(dāng)每個(gè)葡萄糖單元的甲基取代度在1.6?~?2.1之間時(shí)，甲基纖維素表現(xiàn)出反相溫度凝膠化性質(zhì)[Biomacromolecules,?2013,?14,?2484-2488.]，其水溶液的反相凝膠轉(zhuǎn)變溫度與溶液中的甲基纖維素濃度有關(guān)。單獨(dú)的甲基纖維素溫敏性水凝膠不能作為注射型水凝膠使用。

通過物理共混的方法制備復(fù)合水凝膠具有制備簡單、可以結(jié)合不同組分和不同性能的優(yōu)點(diǎn)。但是，我們還沒有發(fā)現(xiàn)利用黃原膠和甲基纖維素制備可注射型載藥水凝膠的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有剪切變稀和熱致凝膠化性能的可注射型載藥復(fù)合溶液和復(fù)合水凝膠及其制備方法。

本發(fā)明提供的可注射型載藥復(fù)合溶液，是一種載藥黃原膠/甲基纖維素復(fù)合溶液，溶劑為磷酸緩沖液；其中，黃原膠的質(zhì)量體積百分比（w/v%）為0.5%?~?10%，甲基纖維素的質(zhì)量體積百分比（w/v%）為3%?~?20%。所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物，小分子藥物如抗腫瘤藥物，大分子藥物如蛋白質(zhì)藥物。

本發(fā)明提供的可注射型載藥復(fù)合溶液的制備方法，具體步驟如下：?

（1）將甲基纖維素與黃原膠在磷酸緩沖液中充分溶解和混合，得到黃原膠/甲基纖維素復(fù)合溶液；

（2）將藥物溶解或者分散在黃原膠/甲基纖維素復(fù)合溶液中，即得到載藥復(fù)合溶液。

上述載藥復(fù)合溶液可在35?~?40℃溫度（即人或動(dòng)物體溫）條件下原位快速形成復(fù)合水凝膠。也即在室溫條件下將上述載藥復(fù)合溶液注射到動(dòng)物或者人體內(nèi)，復(fù)合溶液在體溫（如37℃）條件下原位快速形成復(fù)合水凝膠。

本發(fā)明的載藥復(fù)合溶液中，所述黃原膠的質(zhì)量體積百分比為0.5%?~?10%；所述甲基纖維素的質(zhì)量體積百分比為3%?~?20%；

所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物，小分子藥物如抗腫瘤藥物但是不局限于抗腫瘤藥物，大分子藥物如蛋白質(zhì)藥物。

本發(fā)明提供的復(fù)合水溶液具有剪切變稀和熱致凝膠化性能。在室溫條件下，由于黃原膠的有序雙股螺旋結(jié)構(gòu)導(dǎo)致載藥黃原膠/甲基纖維素復(fù)合水溶液具有高粘度性質(zhì)并具有剪切變稀的可注射性能和快速恢復(fù)性能。當(dāng)高粘度的復(fù)合水溶液注射至體內(nèi)時(shí)，由于（37℃）體溫高于甲基纖維素的熱致凝膠溫度，復(fù)合水溶液在體溫條件下快速凝膠化形成固體的水凝膠。得到的載藥黃原膠/甲基纖維素復(fù)合水凝膠具有良好的力學(xué)性能、生物相容性、生物降解性、藥物緩釋和治療效果。

附圖說明