[發明專利]SERS可示蹤的pH?溫度雙敏感的脂質體/金屬納米藥物載體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410287612.3
• 申請日: 2014-06-24
• 公開（公告）號: CN104043130B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 王著元;朱丹;崔一平
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K9/127;A61K9/14
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙)32249
• 代理人: 楊曉玲

技術領域

本發明涉及一種表面增強拉曼散射(SERS)可示蹤的pH-溫度雙敏感的脂質體/金屬納米藥物載體及其制備方法，該納米載體粒子能實現pH、溫度的雙可控藥物釋放，并利用其SERS信號對脂質體進行光學追蹤，屬于納米材料制備技術領域。

背景技術

脂質體是一種利用磷脂雙分子層所形成的囊泡結構包裹藥物而形成的新型藥物制劑。它可以將親水性藥物包封在水相內核中，疏水性藥物嵌在磷脂雙分子層中，因此具有很大的裝載體積和能力。同時，脂質體和生物體質膜的基本結構類似，因此具有很好的生物相容性和生物降解性。然而，普通的脂質體在進入病變組織細胞之前裝載的藥物會產生早期泄露，既降低了腫瘤部位的給藥量，同時也會造成對正常組織細胞的傷害。解決的方法是在脂質體中引入敏感類磷脂，控制手段包括溫度、光照、pH和超聲等。光照和超聲易對人體組織造成損傷，因此在人體內的應用受到限制。相比較正常組織，人體癌癥部位會發生酸化以及過高熱現象，因此溫度和pH是最受研究學者歡迎的兩個響應機制。通過這種具有溫度和pH敏感的脂質體，可實現靶向給藥，提高藥物的利用率。

如何制備出具有多種功能的納米藥物載體是當前亟待解決的難題，隨著脂質體制備技術的不斷發展，基于脂質體和納米粒子的復合物正逐漸成為國內外研究者們關注的熱點，同時，這種脂質體/納米粒子的復合結構可以有效地提高對疾病的預測和監控，在疾病診治領域具有重大的應用前景。

盡管現在很多的納米粒子都用于修飾脂質體，以形成復合結構。如量子點，將量子點鑲嵌在脂質體的雙分子層中或者是包封在脂質體的內部，在脂質體進行靶向釋藥的過程中，可以同時利用量子點的熒光對脂質體進行示蹤，對組織進行成像。然而，量子點的熒光可能會與藥物本身的熒光有所重疊，影響到對藥物的檢測，同時細胞本身也存在自發熒光。因此研究具有其他光學信號的脂質體復合物擁有重要的應用意義，將極大的方便對給藥行為的研究。

目前，常見的另一種脂質體復合物是將脂質體和磁性納米粒子相結合，利用磁共振成像(MRI)來避免熒光光譜較寬，容易與藥物或組織自發熒光產生光譜重疊的缺點。但是MRI成本高，耗時長，且在臨床應用上存在一定的限制。因此，采用一種快速又簡單的光學示蹤信號就顯得十分需要。表面增強拉曼散射(SERS)是近年來常被作為載體粒子的一種示蹤信號，它具有譜線窄、對生物組織無損等優點，使用這種光學信號，可以大大降低光譜重疊的缺陷。

發明內容

發明目的：為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種SERS可示蹤的pH-溫度雙敏感的脂質體/金屬納米藥物載體及其制備方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：一種SERS可示蹤的pH-溫度雙敏感的脂質體/金屬納米藥物載體，具有核殼結構，所述核殼結構包括外層金納米粒子、內層脂質體；所述內層脂質體設置于外層金納米粒子內，且所述內層脂質體與外層金納米粒子之間設置有具有pH和溫度雙響應的共聚物層；同時所述內層脂質體的內部設置有用于裝載藥物的藥物裝載室；所述外層金納米粒子是修飾了拉曼分子的金納米粒子；藥物通過薄膜水化法被動載入到脂質體的內部藥物裝載室，在外界pH和溫度的激勵下，釋放出藥物分子。

優選的：所述共聚物為異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸-丙烯酸十八酯。

一種具備SERS信號的雙可控脂質體/金屬的納米藥物載體粒子的制備方法，包括以下步驟：

步驟1)、制備金納米粒子水溶液；

步驟2)、將步驟1)得出的金納米粒子水溶液制備成拉曼分子標記的金納米粒子水溶液；

步驟3)、制備具有pH和溫度雙響應的共聚物；

步驟4)、在步驟3)得到的響應型共聚物基礎上，制備裝載了藥物的共聚物-脂質體；

步驟5)、在步驟4)所得的載藥脂質體表面吸附上步驟2)所制備的拉曼分子標記的金納米粒子，即得到具備SERS信號的雙可控脂質體/金屬的納米藥物載體粒子。

所述步驟1)中采用檸檬酸鈉還原法制備金納米粒子水溶液。

所述步驟2)中的拉曼標記分子通過化學鍵吸附到金納米粒子表面。

所述步驟3)中采用自由基聚合法制備雙響應共聚物。

所述步驟4)中通過薄膜水化法制備共聚物-脂質體。

所述步驟5)中采用靜電吸附的方法制備脂質體/金屬的納米藥物載體粒子。

具體步驟為：