[發明專利]癌癥的治療

在審

• 申請號: 201410286316.1
• 申請日: 2002-02-18
• 公開（公告）號: CN104116738A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: H·萊恩;T·奧賴利;J·M·伍德
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K31/436;A61K45/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本申請為2002年2月18日提交的申請號為PCT/EP2002/001714、發明名稱為“癌癥的治療”的國際申請的分案申請，該申請于2003年9月19日進入中國國家階段，申請號為02806844.0。

技術領域

本發明涉及新用途，尤其涉及雷帕霉素及其衍生物的新用途。

背景技術

雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產生的已知的大環內酯類抗菌素。適宜的雷帕霉素衍生物包括例如式I化合物

其中

R₁為CH₃或C_3-6炔基，

R₂為H或-CH₂-CH₂-OH，且

X為＝O、(H,H)或(H,OH)

其條件是，當X為＝O且R₁為CH₃時，R₂不為H。

式I化合物在例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中已經公開，這些文獻在此引入作為參考。可按照這些文獻中公開的或與之相似的方法制備式I化合物。

優選的化合物是32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，更優選如WO94/09010實施例8中公開的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素(以下稱之為化合物A)。

根據所觀察到的活性，例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中描述的與macrophilin-12(也稱之為FK-506結合蛋白或FKBP-12)結合的活性，已發現式I化合物可用作免疫抑制劑用于例如治療急性同種移植物排斥。目前已經發現式I化合物具有有效的抗增殖性質，使得它們可用于癌化療，特別是實體瘤、尤其是晚期實體瘤的癌化療。但仍需要擴充治療實體瘤的癌癥治療手段，尤其是當用抗癌化合物治療不能減輕或穩定疾病時。

發明內容

根據本發明的具體發現，本發明提供了：

1.1一種在需要治療的患者中治療實體瘤的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。

1.2一種在需要治療的患者中抑制實體瘤生長的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。

1.3一種在需要治療的患者中誘導腫瘤消退如腫瘤體積減小的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。

1.4一種在需要治療的患者中治療實體瘤侵入或與該腫瘤生長有關之癥狀的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。

1.5一種在需要治療的患者中預防腫瘤轉移擴散或者預防或抑制微轉移灶生長的方法，包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。

“實體瘤”指除淋巴癌之外的腫瘤和/或轉移灶(無論在何處)，例如腦或其它中樞神經系統腫瘤(如腦膜瘤、腦瘤、脊髓瘤、顱神經瘤和中樞神經系統其它部分的腫瘤，如惡性膠質瘤或髓胚細胞瘤)；頭和/或頸部癌；乳房腫瘤；循環系統腫瘤(例如心臟、縱隔和胸膜、以及胸廓內其它器官的腫瘤、血管瘤和與血管組織有關的腫瘤)；排泄系統腫瘤(例如腎、腎盂、輸尿管、膀胱、其它和未特別指出的泌尿器官)；胃腸道腫瘤(例如食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸乙狀結腸結合點、直腸、肛門、肛管)，涉及肝及肝內輸膽管、膽囊、膽道的其它和未特別指出部分、胰腺及其它消化器官的腫瘤；頭和頸；口腔(嘴唇、舌頭、牙齦、口腔底部、腭和口腔的其它部分、腮腺和唾液腺其它部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨形竇、咽下部和嘴唇、口腔及咽的其它部位)；生殖系統腫瘤(例如外陰、陰道、子宮頸、子宮體、子宮、卵巢和女性生殖器官的其它部位、胎盤、陰莖、前列腺、睪丸和男性生殖器官的其它部位)；呼吸道腫瘤(例如鼻腔和中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣管和肺，例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)；骨骼系統腫瘤(例如四肢的骨和關節軟骨、骨關節軟骨和其它部位)；皮膚腫瘤(例如皮膚惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、間皮瘤、Kaposi’s肉瘤)；和涉及其它組織、包括外周神經和植物神經系統、結締組織和軟組織、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲狀腺、腎上腺和其它內分泌腺及有關結構的腫瘤、繼發性和未特別指出的惡性淋巴結瘤、呼吸和消化系統的繼發性惡性腫瘤和其它部位的繼發性惡性腫瘤。