[發明專利]一種藥物中間體色胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410283331.0
• 申請日: 2014-06-23
• 公開（公告）號: CN104045591A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 肖金霞;靳莎;楊雪峰
• 申請（專利權）人: 陜西嘉禾植物化工有限責任公司
• 主分類號: C07D209/16
• 分類號: C07D209/16
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 楊引雪

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種生物堿如吳茱萸堿，長春西汀合成過程中的一種關鍵中間體色胺的制備方法。

背景技術

色胺，(Tryptamine)，學名為3-(2-氨基乙基)-吲哚，為白色或類白色顆粒狀晶體。味苦。分子結構為：

色胺是重要的生化試劑，也是合成吲哚類化合物的重要原料。近年來由于人們對吲哚生物堿及其衍生物的深入研究，發現吲哚類化合物具有廣泛的生物活性。相當一部分從天然植物中提取分離出來的生物堿都是吲哚類生物堿。從著天然植物的慢慢減少和提取成本過高，合成這些生物堿成了當務之急，而色胺正是合成這類生物堿的關鍵原料。

文獻報道色胺的合成主要有以下幾條路線：以溴苯乙酮為原料經多步反應環合而成，此路線較長而繁瑣；以苯二胺為原料經縮合、環合而成。雖然反應路線較短，但所需要的試劑不易得到，并反應條件要求高，不易操作；以色胺酸中間體3-(二甲胺基)甲基吲哚為原料，經氰化，氫化而成，此反應條件雖好控制且步驟亦簡單，但收率太低。

目前工業生產中色胺普遍應用的路線有兩條：

1)以丙烯腈和丙二酸二乙酯經過加成，還原，然后與苯胺縮合，再重氮化，環合，脫羧得到目標產物色胺，此步驟路線長，操作繁瑣；

2)以吲哚為起始原料，經過經Vilsmeier反應得吲哚醛，然后與硝基甲烷縮合得3-(2-硝基乙烯基)吲哚，再經催化氫化得目的物色胺。該反應路線步驟短，操作方便，但是此路線中應用到了大量的易爆物質硝基甲烷，生產過程中，反應溫度高，在反應過程及后處理過程中都存在很大的安全隱患。

發明內容

本發明以色氨酸為起始原料，在催化劑的作用下，選擇合適的高沸點溶劑進行脫羧反應，得到產品色胺。

本發明具體技術解決方案如下：

該藥物中間體色胺的制備方法包括以下步驟：

1]色氨酸在催化劑以及高沸點溶劑的作用下于120℃～180℃反應溫度下進行氧化脫羧；所述催化劑為環己烯酮、環己烯醇、過氧化物催化劑，催化劑的使用量為色氨酸的1％-5％(w/w)，高沸點溶劑為聚乙二醇400、環己醇、二苯甲酮，溶劑的使用量為色氨酸的5-10倍(v/w)；v為體積，w為質量；

2]步驟1中原料色氨酸反應完畢后，降溫至室溫，加入鹽酸，生成色胺鹽酸鹽，過濾得到固體；

3]將步驟2所得的固體物置于在水中進行堿化，色胺在水中析出，過濾水洗，干燥得到成品。

上述步驟1中，反應溫度為145℃-160℃。

上述步驟1中，過氧化物催化劑為異丁酸異丁酯，過氧化四氫化萘或者任意二者以任意比例混合的混合物。

本發明的優點在于：

該色胺的制備方法原料易得，反應路線短，收率和設備利用率高，得到產品色澤和晶型漂亮，且適于工業化生產。

具體實施方式

本發明的核心反應步驟(即合成路線)如下：

色氨酸在催化劑以及高沸點溶劑的作用下，進行氧化脫羧，原料反應完畢，降溫至室溫，加入適量鹽酸，生成色胺鹽酸鹽，過濾得到固體，最后在水中進行堿化，即色胺在水中析出，過濾水洗，干燥得到合格產品。

以色氨酸為起始原料，在一種催化劑的作用下，選擇一種合適的高沸點溶劑，高溫下，進行一步反應，即氧化脫羧，然后通過成鹽的方法分離純化，然后再堿化得到目標產物色胺。

催化劑：此處催化劑可以為環己烯酮，環己烯醇，或者過氧化物催化劑如異丁酸異丁酯，過氧化四氫化萘或者其中二者的混合物。這里的催化劑優選為環己烯酮。催化劑的使用量為底物的1％-5％(w/w)。

高沸點溶劑：此處的高沸點溶劑可以為聚乙二醇400，環己醇，二苯甲酮等，這里的高沸點溶劑優選為環己醇。溶劑的使用量為底物的5-10倍(v/w).

反應溫度：此處的反應溫度為120℃到180℃之間，優選反應溫度為145℃-160℃。

以下結合實施例對本發明進行詳述：

實例1、

投料色氨酸20g，環己醇150ml，攪拌下升溫回流，溫度為148℃，0.5h后，加入環己烯酮0.4g，繼續回流反應，反應放出大量的氣體。約1.5h后，點樣，原料基本消失，繼續保溫0.5h，停止反應。降溫至室溫，滴入濃鹽酸20ml，攪拌約2h，過濾，少量甲醇淋洗，得到固體溶于40ml水中，滴加氨水調PH至8，過濾，水洗，干燥，得白色顆粒狀晶體14.3g，含量HPLC99％。

實例2、