[發明專利]一種CyclinD蛋白抑制劑多肽及其應用

有效

• 申請號: 201410280301.4
• 申請日: 2014-06-23
• 公開（公告）號: CN104017051A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 羅瑞雪
• 申請（專利權）人: 蘇州普羅達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1及其應用，具體涉及具有抑制Cyclin?D?蛋白表達，治療套細胞淋巴瘤的多肽。?

背景技術

套細胞淋巴瘤（MCL）是一種以t（11；14）（q13；q32）和cyclin?D1?過度表達為特征的B細胞性非霍奇金淋巴瘤，?屬于中度惡性的淋巴瘤，長期生存率很低。常見于老年人，以男性居多，中位年齡60?歲。MCL?容易復發，是遠期生存率最低的淋巴瘤亞型，中位生存期為3～5?年。臨床表現為侵襲性，病情進展較快，多有廣泛淋巴結累及，結外病變常見，肝、脾、外周血及骨髓多有浸潤，常伴多發性胃腸道累及和神經系統浸潤，80%～90%的患者確診時為Ann?Arbor?Ⅲ～Ⅳ期。目前治療以化療或合并干細胞移植為主，雖然不同程度地提高了MCL?患者的CR率，但仍然不能提高患者的長期生存率。目前生物靶向治療腫瘤是非常有前景的，靶向治療是針對腫瘤發生過程中阻斷某個或多個信號通路，達到治療腫瘤的目的。?

Cyclin蛋白作為“檢查點”守衛者控制著細胞的休息、生長和分裂的周期。其中，Cyclin?D是控制著細胞的生長周期重要靶點。Cyclin?D決定了細胞何時開始生成DNA，為分裂形成新細胞做準備。在許多類型的癌癥中Cyclin?D異常高表達，刺激細胞過快生長形成腫瘤。研究發現，阻斷cyclin?D1蛋白可驅使乳腺癌細胞進入衰老狀態，不可逆地終止它們的生長周期。在T-ALL白血病小鼠中抑制Cyclin?D可引起癌細胞自毀（一個稱作凋亡的程序性死亡過程）。因此，抑制Cyclin?D?蛋白表達，抑制套細胞淋巴瘤發展，是治療套細胞淋巴瘤的新靶點。但是，尚未有開發成熟的Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽的治療套細胞淋巴瘤的藥物?

本專利中的Cyclin?D蛋白抑制劑多肽1已證明在套細胞淋巴瘤中有效，具有在其他腫瘤模型中開發的前景。

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發明內容

發明目的

????本發明提供全新的序列，該序列抑制Cyclin?D?蛋白表達，對治療套細胞淋巴瘤具有很好的療效。

技術方案

Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1，其特征在于其序列為ETIRRAYPDAANLLNDRVL。

一種藥物組合物，其特征在于其包含如權利要求1所述多肽與一種以上藥學上可接受的賦形劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、或穩定劑。?

所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為注射劑。?

所述的Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1，其特征在于有效劑量為10mg/kg。?

Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1在治療套細胞淋巴瘤藥物中的應用。?

有益效果

Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1，該多肽具有全新的序列，該多肽可體外抑制套細胞淋巴瘤Mino細胞增殖，遷移，治療套細胞淋巴瘤；在體荷瘤模型實驗中成功的抑制腫瘤增長，并且增加了小鼠的生存率，具有潛在的新藥開發價值。

具體實施方式

??本發明涉及多肽ETIRRAYPDAANLLNDRVL，由吉爾生化(上海)有限公司合成。?

實施例1?

Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1人套細胞淋巴瘤細胞Mino遷移的作用。

采用劃痕實驗。先用marker筆在24孔板背后，用直尺比著，均勻得劃橫線，大約每隔0.5~1cm一道，橫穿過孔。每孔穿過3條線；將成對數生長的Mino細胞，以?1.0×105加入24孔培養板中，培養?24h。第二天用10μl槍頭比著直尺，垂直于背后的橫線劃痕，以劃痕和背后橫線的交叉點為固定觀察位點；實驗孔、陽性藥物對照孔分別加入不同濃度的實驗藥物Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1和陽性對照藥物長春新堿；空白組加入相同體積的溶劑，每孔設五個復孔；放入37℃、5%CO₂培養箱，培養。按0，6，12，24，36小時，拍照；測量0，6，12，24，36h劃痕寬度。以不同的時間點，記錄每孔三個固定位置處劃痕寬度的變化，即為細胞遷移距離。按照公式計算遷移率（migration?rate，MR）：遷移率（MR）＝（實驗第n小時的劃痕寬度－實驗第0小時的劃痕寬度）×100%/實驗第0小時的劃痕寬度。結果，?

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結果顯示，劑量為32μg/ml時，有極顯著性差異(p?<?0.01)，與陽性組作用相當。說明Cyclin?D?蛋白抑制劑多肽1能夠抑制人套細胞淋巴瘤細胞Mino遷移。