[發明專利]千金藤啶堿及其衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201410276099.8
• 申請日: 2014-06-19
• 公開（公告）號: CN105294675A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 楊玉社;高鎖
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07D217/20;C07C235/34;C07C231/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;崔佳佳

技術領域

本發明屬于藥物化學和不對稱合成化學領域，具體地，本發明涉及具有抗精神分裂癥活性的天然產物千金藤啶堿或其衍生物光學異構體的化學合成方法，尤其是左旋千金藤啶堿(L-stepholidine，L-SPD)及其衍生物光學異構體的化學合成方法，以及在該方法中使用的新中間體。

背景技術

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其臨床治療尚未得到滿意解決。近些年來，神經科學家們已經證明了精神分裂癥患者大腦皮層前額葉的多巴胺D₁受體功能低下與陰性癥狀相關，皮層下結構的D₂受體功能亢進與陽性癥狀相關(Okubo,Y.,Nature,1997,385:634；Abi-Dargham,A.,Eur.Psychiatry,2005,20:15)。因此，人們提出精神分裂癥的新病因學是由于D₁受體功能下調，同時D₂受體機能亢進所導致。基于這一假說，同時具有D₁激動和D₂拮抗雙重作用的化合物應當有可能成為一類最能和精神分裂癥病因學相匹配的嶄新的抗精神病藥物。

金國章等首次報道四氫原小檗堿類化合物(THPB)——左旋千金藤啶堿(L-stepholidine即L-SPD，其結構式如下)是第一個具有D₁激動和D₂拮抗雙重作用的先導藥物(JinGZ,TrendsinPharmacologicalScience,2002,23:4)。臨床效用初步表明，L-SPD對陽性和陰性癥狀均有療效，對陰性癥狀療效更好，有可能成為符合精神分裂癥新假說的新型藥物。

L-SPD是從防己科千金藤屬植物“地不容”的塊根中分離獲得的(Chin.J.Physiol.1928:203)，其在大部分千金藤屬植物干燥的根、莖、葉中的含量均低于1‰，含量最高的也只有1％左右(Acta.Pharm.Sin.,1998,33(7):528～533)。

很早就有文獻報道了SPD消旋體的合成(Hsuch-ChingChiang,J.Org.Chem.,1977,42,19,3190；Hsuch-ChingChiang,JournaloftheTaiwanPharmaceuticalAssociation,1976,28,111-120.)。中國發明專利申請公開號CN1115318A和CN1603324A公開了L-SPD類似物左旋和右旋氯代斯庫利啉及其鹽的合成方法及其用途。中國發明專利申請公開號CN102399166A和國際專利申請公布號WO2012031573A1公開了千金藤啶堿及其衍生物的制備方法，但在涉及光學異構體的制備時，上述專利文獻使用的都是非對映體拆分的方法。現有文獻報道了以釕配體催化3,4-二氫異喹啉的不對稱還原為關鍵步驟的方法制備L-SPD光學異構體(Jian-JunChengandYu-SheYang,J.Org.Chem.,2009，74，9225-9228；CN200910053220.X),由于苯乙酸向內酯的轉化需要以苯或甲苯為溶劑進行帶水回流，多聚甲醛容易氣化造成堵塞，使反應操作困難，且釕配體價格較為昂貴，催化反應的條件較為苛刻，使該路線難以放大，限制了路線的放大。隨后報道了通過金屬鋰鹽對手性亞胺的加成反應為關鍵步驟的方法合成L-SPD的光學異構體(Jian-JunCheng,Li-qiangFu,Chen-yuLingandYu-SheYang,Heterocycles,2010,11,2581-2592；CN20101063372.8),但合成路線較長，關鍵步驟和總收率較低，需要柱層析分離純化，致使該路線難以放大。

由于L-SPD獨特的抗精神分裂癥活性，需要大量制備光學純的化合物以進行進一步的深入研究，由于目前植物資源已經枯竭，迫切需要有效的化學合成手段。

發明內容

本發明的目的是提供一種光學純千金藤啶堿或其衍生物的方法。

本發明的另一目的是提供一種能夠用于合成光學純千金藤啶堿或其衍生物的合成中間體，及構建該中間體的方法。

本發明的第一方面，提供了一種如式A所示化合物的用途：

其特征在于，用于制備具有如下式B所示結構的化合物：