[發明專利]一種鹽酸厄洛替尼片劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410272516.1
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN105267163A
• 公開（公告）日: 2016-01-27
• 發明（設計）人: 趙志全;郝貴周;郭洪濤;郭增光
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/517;A61K47/12;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸厄洛替尼片劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸厄洛替尼片是基因泰克、羅氏和OSI制藥公司聯合開發的一種小分子抗癌藥物，商品名為“Tarceva”(特羅凱)。2004年11月和2005年9月通過美國FDA和歐洲EMEA審批，現已在全球七、八十個國家上市。它是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑，是一小分子口服藥物，它能通過抑制人表皮生長因子受體-1的酪氨酸激酶活性而阻止該受體介導的胞內信號傳導途徑，由此阻止腫瘤細胞生長并最終呈現抗腫瘤作用。

厄洛替尼的分子式為C₂₂H₂₃N₃O₄，分子量589.7，具有如下的結構式，其藥用形式通常為鹽酸鹽形式。

專利CN100506803C中對鹽酸厄洛替尼的溶解度進行了闡述。晶型A和晶型B在pH＝1的溶液中，20℃下平衡20分鐘后，溶解度只有0.017％和0.003％。鹽酸厄洛替尼溶解性能欠佳，因此原研片需要在處方中添加十二烷基硫酸鈉，以提高藥品的溶解度和溶解速率。

但是發明人在實踐中發現，處方中添加了SDS后，仍需要對藥物進行充分地微粉化處理，方能有效地促進藥物溶出。一般的，要求鹽酸厄洛替尼原料的顆粒度D90小于10μm，即至少有90％以上的藥物微粒的粒徑小于10μm，通?？梢圆捎眉す饬６葍x對顆粒度進行檢測。

為了得到足夠細的鹽酸厄洛替尼，工業上通常以氣流粉碎的方式實現，這會明顯的增加藥品的生產成本，同時增加了藥物的暴露率，由于鹽酸厄洛替尼是抗腫瘤藥物，具有較大的毒副作用，這會對生產工人的身體健康產生不利影響。同時極細的藥物微粒也會對工業生產造成困難，例如更大的靜電或更多的粉塵飛揚，也會造成混合效率差等不利影響。

CN103110597A公開了一種鹽酸厄洛替尼片，含有HLB值在10至20之間的表面活性劑作為增溶劑，能有效促進藥物溶出。但加入液體表面活性劑不但容易粘沖，而且可能對人體帶來危害。同時造成了體內外生理環境條件的差異，體內外相關性差。

CN103705477A公開了一種鹽酸厄洛替尼片，含有占處方總重量2～12％的二氧化硅，能促進溶出。但同樣加入了表面活性劑十二烷基硫酸鈉。

現有技術中，為解決厄洛替尼溶解度差，溶出慢的問題，采用微粉化技術或者加入了表面活性劑，考慮到表面活性劑對人體的刺激性，以及微粉處理原料對操作者的傷害，制備工藝有待改善，同時在溶出度測定時，溶出介質選用0.1mol/L鹽酸，表面活性劑十二烷基硫酸鈉濃度為1％，造成體內外相關性差，畢竟人體內并不存在十二烷基硫酸鈉，而且因為鹽酸厄洛替尼在酸中溶解度高，因此選用鹽酸溶液作為溶出介質，并不能代表在其他介質中的溶出情況。

發明內容

鑒于現有技術的不足，發明人擬提供一種不加表面活性劑、無需微粉處理、溶出測定時不添加表面活性劑即可溶出迅速的厄洛替尼片劑。

發明人首先考慮其溶解度，發現在pH為2的條件下，溶解度為0.4mg/ml，對應于500ml溶出介質，即可溶解200mg藥物。因此，發明人考慮到如果將鹽酸厄洛替尼與酸性物質制備成分散體，自然可以提高其溶解度。

發明人將鹽酸厄洛替尼溶解在枸櫞酸的乙醇溶液中，干燥去除溶劑，得到鹽酸厄洛替尼枸櫞酸分散體。然后將該分散體與藥學上常用的輔料壓制成片。所制備的片劑溶出迅速，取得了意想不到的效果。

具體而言，本發明是通過如下技術實現的：

本發明提供了一種鹽酸厄洛替尼片劑，包括鹽酸厄洛替尼與酸性物質制備而成的分散體，和其他藥學上可用的輔料。

所述酸性物質為藥學上可用的、非揮發性的酸，如富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸中的一種或多種；其中，枸櫞酸具有突出的技術效果。

所述分散體，是將鹽酸厄洛替尼與酸性物質溶于有機溶劑，然后蒸除溶劑而得。

所述的有機溶劑優選為乙醇。

所述的鹽酸厄洛替尼與酸性物質的重量比為1:1-3。

優選地，鹽酸厄洛替尼與酸性物質的重量比為1:2。

藥學上可用的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。

本發明所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇中的一種或多種；崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或多種；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。