[發明專利]一種改進的鹽酸丙帕他莫制備工藝

在審

• 申請號: 201410270363.7
• 申請日: 2014-06-17
• 公開（公告）號: CN105218390A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 張祖揚;李保琴;王勁松;楊進輝
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/25
• 分類號: C07C233/25;C07C231/12;C07C231/24
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明屬于有碳環的有機物合成領域，具體為一種改進的鹽酸丙帕他莫制備工藝。

背景技術

鹽酸丙帕他莫，化學名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯鹽酸鹽，是近年來由布邁施貴寶(USPA)公司所開發的一種對乙酰氨基酚的衍生物藥物，可以供給肌肉或者靜脈給藥，在血液中通過血漿酶的作用迅速水解為對乙酰氨基酚，從而克服了由于對乙酰氨基酚的不穩定性而帶來的給藥困難，及其它給藥方式帶來的毒副作用，可以取代賴氨酸乙酰水楊酸(賴氨匹林)。臨床主要用于疼痛的對癥治療，尤其是外科手術后疼痛及癌癥疼痛。鹽酸丙帕他莫作為可供注射用的對乙酰氨基酚制劑，解決了對乙酰氨基酚的不溶性難題。從2000年開始，該藥已被《英國藥典》和《歐洲藥典》連續載入，國內2005年批準其原料生產和上市。

發明人經過多年的實驗研究及生產驗證2012年本人會同多個研發人員提供了一種較為先進的鹽酸丙帕他莫的制備方法，公開號為CN102786431A。該方法通過平和的反應條件通過簡單的一鍋燴的方法最終獲得較為理想的產品。但該方法仍然存在的不足之處：1.對生產用的原輔材料要求較高；2.精制過程難于一次成功，往往需要2-3次精制才能獲得理想的產品；3.由于精制的次數較多，產品收率相對較低。

發明內容

基于上述需求，本發明提供了一種改進的鹽酸丙帕他莫制備工藝。

實現本發明目的的具體技術方案為：

一種改進的鹽酸丙帕他莫制備工藝，包括步驟：

1)酰化反應合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯：向對乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸鉀為催化劑進行反應；

2)氨化反應合成丙帕他莫：向步驟1)的反應混合物中加入碘化鉀，然后滴加二乙胺進行反應；

3)丙帕他莫粗品的提純：把步驟2)的反應混合物分離，濃縮得粘稠的丙帕他莫產物，向粘稠的丙帕他莫加入溶劑進行提純處理后分離出溶劑層，減壓蒸除溶劑得丙帕他莫；

4)合成鹽酸丙帕他莫：將提純后的丙帕他莫溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液，并控制反應混合物pH值3～6；

5)提純：步驟4)反應后的反應混合物固液分離，取固體產物。

其中，所述步驟3)中的溶劑為氯仿、無水乙醇、丙酮、四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺(DMF)，優選溶劑為氯仿。通過本過程的中間控制，使得下一步成鹽過程中產品的副產物更少；有利于最終產品的精制及收率的提高。

其中，所述步驟5)中還包括將粗品固體產物在40～50℃下干燥，溶于濃度為90～100％的乙醇中，用活性炭脫色，脫色后的溶液產生結晶，干燥所得結晶的步驟。考慮到產品收率及物料的溶解性，優選的，乙醇濃度為95％。

精制工藝中通過將原工藝的采用無水乙醇精制改用為90～100％的乙醇，極大的降低了無水乙醇的用量——鹽酸丙帕他莫在無水乙醇中的溶解度極小(約5g/100ml)，改為90～100％的乙醇后其溶解度極大的提高，如：其在95％的乙醇中的溶解度約為13g/100ml，通過此環節的改進，大大的提高了精制效率，降低了能源消耗。

所述活性炭加入的體積為溶液體積的0.5～1％，用活性炭脫色時溫度控制為60～80℃，干燥溫度為40～50℃。

其中，所述步驟1)中的酰化反應的溫度為0～30℃，反應時間為1～10h。

優選的，步驟1)反應的溫度控制為15～25℃，較原工藝的10～20℃溫度更易控制，能耗消耗更少。反應時間1～2h。

其中，步驟1)中對乙酰氨基酚的溶液是對乙酰氨基酚溶于四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一種的溶液，優選為對乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述對乙酰氨基酚的質量濃度為7％～12％。

其中，所述步驟2)中控制反應溫度為-10～50℃，優選為10～20℃，滴加完二乙胺之后在同樣反應溫度下再反應0.3～10h，優選為20～60min較原工藝的20～40min反應更為穩定，易于控制。

其中，所述步驟4)中控制反應溫度為5～10℃，反應時間為0.8～1.2h；反應混合物pH值為3～6，優選PH值為4～5。

本發明的有益效果為：

與現有技術相比，本發明通過一鍋燴的方法利用酰化與氨化使用同一溶劑，降低了酰化反應的處理麻煩及物料流失，提高了產品收率；溫度控制上選用了較易控制的室溫反應，降低了由于溫度過高而帶來的副產物多的缺點，同時也使得操作起來更加簡單，降低了能源消耗及產品成本；成鹽反應階段采用直接加入鹽酸乙醇、控制酸值來確定成鹽效果，操作簡便易控。