[發(fā)明專利]S100鈣結合蛋白A8制備舒張氣道平滑肌藥物的新用途

有效

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• 申請日: 2014-06-17
• 公開（公告）號: CN104056253A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 楊永清;徐玉東;王宇;尹磊淼
• 申請（專利權）人: 上海中醫(yī)藥大學;上海市針灸經絡研究所
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P11/08;A61P11/06
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 郭婧婧

技術領域

本發(fā)明涉及蛋白藥物領域，具體公開了一種S100鈣結合蛋白A8制備哮喘治療藥物的用途及含有該重組蛋白的哮喘治療藥物。

背景技術

S100A8蛋白是S100蛋白家族的重要成員，又被稱作鈣粒蛋白A(Calgranulin-A)、遷移抑制因子相關蛋白8(Migration inhibitory factor-related protein8)、囊性纖維化抗原(Cystic fibrosis antigen)、白細胞L1輕鏈蛋白(Leukocyte L1 complex light chain)、泌尿系結石蛋白A(Urinary stone protein band A)等。該蛋白在骨髓中細胞分化早期階段和處于循環(huán)狀態(tài)的粒細胞、單核細胞、活化巨噬細胞中廣泛表達，在非髓系細胞如內皮細胞、平滑肌細胞中也有表達。研究顯示在細胞外液中也可檢測到不同表達水平的S100A8蛋白，表明S100A8同時具有細胞內和細胞外的功能。當S100A8蛋白與Ca2+結合，在EF-2的HIII位置構象會發(fā)生改變，從而暴露出HIV上的疏水殘基，使其可以與靶蛋白結合，進而通過與相應靶蛋白作用產生不同的生物學效應。研究表明S100A8蛋白與腫瘤和炎癥等病理過程密切相，S100A8蛋白主要通過對中性粒細胞的趨化作用激活炎癥細胞和炎性因子、結合并活化膜受體RAGE和TLR4，介導細胞內的炎癥信號轉導等途徑，在炎癥中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)了S100A8蛋白的抗炎癥活性，說明S100A8在不同的病理生理條件下可能發(fā)揮更為復雜的生物學調節(jié)功能。我們研究發(fā)現(xiàn)S100A8具有舒張氣道平滑肌，降低氣道阻力的功能，而目前國內外尚沒有關于此功能的報道，這一新的功能可能為哮喘防治提供新方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種具有舒張氣道平滑肌功能，并能治療哮喘的蛋白S100A8(S100鈣結合蛋白A8：NP_446274)，并將其應用于哮喘治療藥物的制備。

本發(fā)明的第一方面公開了一種S100鈣結合蛋白A8(S100A8)在制備舒張氣道平滑肌藥物中的應用。

進一步的，所述舒張氣道平滑肌藥物為哮喘治療藥物。

所述S100鈣結合蛋白A8既可以為分離純化獲得的天然蛋白，也可以為通過基因技術生產的重組蛋白。

本發(fā)明經大量的體外實驗和體內實驗證實，重組蛋白S100 A8具有舒張氣道平滑肌的功能，并應用于哮喘病的治療，具有較好的臨床應用前景。

本發(fā)明第二方面公開了一種舒張氣道平滑肌的藥物組合物，包含S100鈣結合蛋白A8。

較佳的，所述S100鈣結合蛋白A8為該藥物組合物的唯一有效成分。

更進一步的，所述舒張氣道平滑肌的藥物組合物為哮喘治療藥物。

本發(fā)明第三方面公開了一種舒張氣道平滑肌的藥物制劑，含有安全有效量的S100鈣結合蛋白A8，余量為藥學上可接受的載體。

藥學上可接受的載體為各種藥學上常用的輔料和/或賦形劑，包括(但不限于)糖類(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素)，黃蓍膠粉末，麥芽，明膠，滑石，固體潤滑劑(如硬脂酸和硬脂酸鎂)，硫酸鈣，植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油，多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)，海藻酸，乳化劑(如Tween、聚氧乙烯蓖麻油)，潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)，著色劑，調味劑，壓片劑、穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，無熱原水，等滲鹽溶液和磷酸鹽緩沖液等；該載體可根據(jù)需要提高配方的穩(wěn)定性、活性及生物有效性等。

較優(yōu)的，所述S100鈣結合蛋白A8占所述藥物制劑總質量的0.0004％～99％。

本發(fā)明的藥物制劑可以按照藥劑學上的通用方法制成任何常規(guī)的制劑形式。

較優(yōu)的，本發(fā)明所述藥物制劑為針劑或噴霧劑。

更優(yōu)的，所述針劑中藥學上可接受的載體選自磷酸鹽緩沖溶液或生理鹽水。

最優(yōu)的，所述磷酸鹽緩沖溶液的pH值為7.2～7.4。

進一步的，所述舒張氣道平滑肌藥物制劑為治療哮喘的藥物制劑。

本發(fā)明揭示了S100鈣結合蛋白A8舒張氣道平滑肌的新功能，S100A8能明顯舒張氣道平滑肌，降低哮喘模型大鼠的氣道阻力，起到治療哮喘的作用，可用于哮喘疾病的治療以及哮喘治療藥物的制備；具有使用安全、有效、穩(wěn)定等優(yōu)點。

附圖說明